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Distúrbios do crescimento Edição 2011

Roteiro de aulas teóricas - VET

Prof. Dr. A. C. Alessi ww2.fcav.unesp.br/alessi

Distúrbios do crescimento: de Aplasia (ausência) a Neoplasia (crescimento descontrolado)



  1. Aplasia: algumas células estão presentes, mas não há desenvolvimento do órgão. Ex. aplasia segmentária de corno uterino. Anemia aplásica (não há formação adequada de células sangüíneas).

Outros termos relacionados:

Atresia: imperfuração de abertura natural ou de tubo. Ex. atresia anal.

Estenose: diminuição da luz de órgãos tubulares, ou diminuição de espaço valvular. Ex. estenose esofageana, estenose da mitral.

Ectasia: dilatação da luz. Ex.: broquiectasia.

  1. Agenesia: ausência de um órgão. Ex. anencefalia, agenesia renal unilateral.

  2. Hipoplasia: crescimento incompleto, em vários graus. Ex. hipoplasia de cerebelo (pode ser causada por vírus, na vida intra-uterina), renal (cortical), testicular. Há decréscimo da função e falta de reserva funcional normal.

  3. Atrofia: diminuição na quantidade de tecido após o crescimento normal ter sido alcançado. Resulta da diminuição do tamanho das células e/ou do número de células (numérica).

As causas da atrofia podem ser:

    1. Falta de inervação

    2. Falta de suprimento sangúíneo. Ex. compressão por tumores, abcessos, cistos, hematoma, granuloma, aneurismas, etc.

    3. Pressão direta. Ex. amiloidose..

    4. Desuso. Ex. imobilização por penso gessado. Mecanismos de retroalimentação deficientes em casos de glândulas endócrinas. Insuficiente tirotrofina (pituitária) leva a atrofia da tireóide. Insuficiência de ACTH resulta em atrofia de córtex adrenal (também na administração prolongada de corticóides).

    5. Necrose/apoptose: corpo lúteo, por pressão, vírus (doença de Gumboro).

Observações: fala-se em atrofia gelatinosa da gordura peri-renal e mesentérica na deficiência nutricional. Caquexia – atrofia generalizada. Kwashiorkor (no homem)– por deficiência protéica grave.

  1. Hipertrofia: aumento do volume e do peso de um órgão ou tecido devido ao aumento do tamanho das células que o compõem. Diferenciar de congestão. Ex. massa muscular aumentada em animais atletas (inclusive da musculatura cardíaca). Hipertrofia vicariante (compensatória) ocorre no caso de falência de um dos rins, quando o contralateral sofre hipertrofia. Hipertrofia do coração em estenose aórtica (cor pulmonale) com fígado de adaptação. Glândulas respondem aos estímulos com hiperplasia. Fala-se também em hipertrofia fisiológica (hormonal) do útero, por exemplo, na prenhez. Observação: usa-se hipertrofia no sentido geral de aumento de volume (ligeira hipertrofia).

  2. Hiperplasia: aumento de volume de um órgão ou tecido devido ao aumento do número de células. Muitas vezes há hiperplasia e hipertrofia ao mesmo tempo promovendo aumento de volume do órgão ou tecido. Ex. Bócio (forma difusa). Pode haver hiperplasia nodular (fígado de cães) e hiperplasia observada em determinadas regiões detectadas apenas microscopicamente. Em mucosa uterina secretora a hiperplasia pode resultar em dobras, espessamento, aumento de secreção e resultar em hiperplasia cística. Esse cisto é denominado então cisto de retenção.

A nomenclatura pode ser “megalia”. Ex. hepatomegalia, cardiomegalia, adenomegalia, etc. Também há termos como acantose, hiperqueratose, etc.

  1. Metaplasia: transformação ou substituição de um tipo de tecido diferenciado em outro tipo também diferenciado (geralmente mais resistente a uma determinada agressão que o promoveu). Ex. metaplasia escamosa (epitélio respiratório, renal,...), metaplasia óssea (pulmonar, em intoxicação por Solanum malacoxylon).

  2. D
    isplasia
    : lesão microscópica; há perda da arquitetura do tecido, perda da uniformidade das células, há variação de forma, tamanho e coloração; pode ser uma lesão pré-cancerosa semelhante ao carcinoma “in situ”. Pode evoluir para um carcinoma ou regredir (é reversível); pode ocorrer em irritação crônica no processo inflamatório.



  1. Anaplasia: é a reversão de células a um tipo mais primitivo e menos diferenciado. São sinônimos a desdiferenciação e a indiferenciação. Pode haver extenso pleomorfismo celular, com os seguintes aspectos: células muito grandes (gigantes) com núcleo hipercromático e atividade mitótica aumentada. Podem ocorrer mitoses aberrantes. A relação núcleo/citoplasma está aumentada. Nucléolos aparecem evidentes e múltiplos. Nem sempre aparecerem todas essas alterações. Há genes supressores tumorais muito estudados na atualidade: Rb – regula ciclo celular; p53 – “policial molecular, induz apoptose, guardiã do genoma”; BRCA-1 e BRCA-2.





  1. Anomalias e Malformações (Teratologia): as anomalias do desenvolvimento ocorrem de modo geral durante a vida embrionária. As anomalias do desenvolvimento têm as seguintes formas: falhas no desenvolvimento – estruturas podem estar ausentes (aplasia) ou muito diminuídas (hipoplasia); falha em uma estrutura desaparecer (persistência de ducto arterioso); estruturas aberrantes (estruturas ectópicas ou heterotópicas); duplicações (por ex. siameses). As causas podem ser: infecções pré-natais; venenos (e drogas); deficiência de vitaminas (A e ácido fólico); hipertermia (conseguida apenas experimentalmente); fatores genéticos (mutantes recombinantes).

10 A, Distrofia: refere-se a distúrbios musculares – um grupo heterogêneo de distúrbios hereditários, com início na infância, caracterizados clinicamente por fraqueza e emaciação musculares progressivas.

  1. B, Coristia: resto ectópico de tecido normal (gr. “Coristo” = dividir). Ex. células de adrenais sob cápsula renal.

  1. C, Hamartia: porções de tecido desorganizado com diferenciação aberrante (gr. “amartao” = faltar). Ex. cartilagem no pulmão, acompanhado de vasos, tecido linfóide, etc. O produto da alteração gera um tecido que é conhecido por hamartoma. Alguns autores classificam o hemangioma, o linfangioma, rabdomioma cardíaco, adenoma hepático e nevos pigmentados (homem) como hamartomas e não como neoplasias verdadeiras (não concordo).



  1. Neoplasia:






Neoplasia, Neoplasma, Tumor, Câncer. (em Portugal, Cancro).

A importância do estudo das neoplasias se dá por vários motivos: na clínica de pequenos animais tem ocupado espaço crescente (diagnóstico, tratamento, prognóstico) entre as atividades do profissional; em animais de produção de alimentos há causas infecciosas e ambientais responsáveis pela ocorrência de neoplasias que causam consideráveis perdas econômicas; modelos animais são utilizados cada vez mais para estudo de causas e tratamento de neoplasias do homem.

O termo “neoplasia” significa, literalmente, “crescimento novo”. No entanto, crescimento novo não é suficiente para definir o conceito de neoplasia e várias definições foram propostas como veremos a seguir. O termo “tumor” originou-se da aparência das neoplasias, que produzem aumento de volume (não confundir com um dos sinais cardinais da inflamação: rubor, tumor, calor e dor). Por outro lado, o termo “câncer” (do latim, caranguejo), aplicável apenas às neoplasias malignas, tem origem em Galeno (século II) que utilizou o termo para uma neoplasia de mama, cujos vasos sangüíneos superficiais se mostravam túrgidos e ramificados, lembrando patas de caranguejo.

O estudo das neoplasias é denominado “oncologia” (“oncos”, do grego, significa tumor). Em resumo, os termos tumor e neoplasia são sinônimos igualmente aceitos e utilizados. Câncer, como já frisado, define apenas os tumores malignos. Tem efeito impressionante nas pessoas leigas e, na prática clínica, deve ser usado com cautela.

Os termos “blastoma”, “neoplasma” e “cancerologia” também podem ser encontrados na literatura. Blastoma também é sufixo para tumores com características embrionários.

11. 1. Definições:

“Neoplasmas são produtos circunscritos e atípicos do tecido, formados a partir de uma matriz de depósitos erráticos ou superabundantes de elementos embrionários” (Conhein, 1872).

“Tumor é uma neoformação de células que proliferam continuamente e sem controle...” (Mallory, 1914).

“Neoplasma é uma massa anormal de tecido cujo crescimento excede e é incoordenado em relação àquele dos tecidos normais e que persiste da mesma maneira excessiva após a parada do estímulo que provocou a alteração” (Willis, 1942).

“Tumor ou neoplasia é um tecido em crescimento ativo, composto de células derivadas de células que sofreram um tipo anormal de diferenciação irreversível; seu crescimento é progressivo devido a um atraso persistente na maturação de suas células mãe. A natureza essencial da diferenciação irreversível não é conhecida, tanto em termos biológicos como químico e se está necessariamente determinada por um vírus” (Berenblun, 1974).

“Proliferações localizadas de células que têm crescimento autônomo e tendem a perder sua diferenciação” (Bogliolo, 1994).

“Neoplasia é um `crescimento novo´ composto de células originalmente derivadas de tecidos normais, que sofreram alterações genéticas hereditárias. Estas alterações fazem com que as células se tornem relativamente não-responsivas aos controles normais de crescimento e que se multipliquem além de seus limites anatômicos normais”. (Kusewitt & Rush, 2007 in McGavin & Zachary – Pathologic Basis of Veterinary Disease).


11. 2. Nomenclatura e classificação:

A classificação dos tumores se baseia na sua histogênese, ou seja, é uma classificação histogenética. De modo geral, cada tipo celular pode originar um tumor, em forma benigna ou maligna. O sufixo OMA indica tumor. CARCINOMA indica tumor maligno epitelial e SARCOMA indica tumor maligno de origem não epitelial (mesenquimal). No entanto, há muitas exceções. A tabela abaixo exemplifica.



NOMENCLATURA DE TUMORES EM ANIMAIS (Kusewitt & Rush, 2007 in McGavin & Zachary – Pathologic Basis of Veterinary Disease).

Natureza

Origem

Tecido de origem

Célula de origem

Benigno

Maligno

Mesenquimal

Tecido conjuntivo e relacionados

Tecido conjuntivo fibroso

Fibroblasto

Fibroma

Fibrossarcoma

Adiposo

Adipócito

Lipoma

Lipossarcoma

Cartilagem

Condrócito

Condroma

Condrossarcoma

Osso

Osteoblasto

Osteoma

Osteossarcoma

Endotélio e tecidos relacionados

Vasos sanguíneos

Endotélio vascular

Hemangioma

hemangiossarcoma

Vasos linfáticos

Endotélio linfático

Linfangioma

Linfangiossarcoma

Sinóvia

Células da membrana sinovial

Sinovioma

Sarcoma sinovial

Mesotélio

Células mesoteliais




Mesotelioma

Meninges

Células do tecido conjuntivo meningeal

Meningeoma

Meningeoma maligno

Tecido hematopoético e linfoide

Tecido linfoide

Linfócitos




Linfoma

Medula óssea

Leucócitos e eritrócitos




Leucemia

Tecido conjuntivo

Mastócito

Tumor de mastócitos – mastocitoma

Tumor maligno de mastócitos - mastocitoma

Histiócito

Histiocitoma

Histiocitose maligna

Músculo

Músculo liso

Célula muscular lisa

Leiomioma

Leiomiossarcoma

Músculo esquelético

Célula muscular esquelética

Rabdomioma

Rabdomiossarcoma

Epitelial

Epitélio de revestimento

Pele

Célula epitelial escamosa

Papiloma

Carcinoma de células escamosas – carcinoma espinocelular

Células de anexos

Adenoma

Adenocarcinoma,

Carcinoma



Melanócito




Melanoma maligno

Trato alimentar superior

Célula epitelial escamosa

Papiloma

Carcinoma

Trato alimentar inferior

Célula epitelial escamosa

Adenoma

Adenocarcinoma,

Carcinoma



Trato respiratório superior

Epitélio colunar

Adenoma

Adenocarcinoma

Pulmão

Epitélio colunar de brônquios e bronquíolos

Adenoma

Adenocarcinoma,

Carcinoma



Epitélio alveolar

Adenoma

Adenocarcinoma

Trato urinário

Epitélio de transição

Papiloma

Carcinoma de células de transição

Útero

Epitélio colunar

Pólipo uterino

Carcinoma endometrial

Adenocarcinoma endometrial



Epitélio que delimita glândulas ou dutos

Próstata, tireóide, ductos biliares do fígado, etc

Adenoma

Adenocarcinoma

Órgãos epiteliais sólidos

Glândulas

Pâncreas, glândula salivar, etc

Adenoma

Adenocarcinoma

Fígado

Hepatócito

Hepatoma

Carcinoma hepatocelular

Rim

Célula tubular renal

Adenoma tubular renal

Carcinoma de células renais

Testículo

Célula de Sertoli

Tumor de células de Sertoli – Sertolioma

Tumor de células de Sertoli – Sertolioma

Célula intersticial

Tumor de células intersticiais – Leydgoma




Célula germinativa

Seminoma

Seminoma

Teratoma

Teratocarcinoma

Ovário

Células do estroma

Tumor de células da granulosa




Luteoma




Tecoma




Célula germinativa

Disgerminoma

Disgerminoma

Teratoma

Teratocarcinoma

Tecido nervoso

Células da glia

Sistema nervoso central

Astrócito




Astrocitoma

Glioblastoma



Sistema nervoso periférico

Célula d Schwann

Schwannoma

Schwannoma maligno

Células neurais

Sistema nervoso central

Neurônio



Tumor primitivo neuroectodérmico

Sistema nervoso periférico

Neurônio

Ganglioneuroma




Tumores mistos

Vários

Glândula mamária

Epitélio e mioepitélio

Tumores mamários mistos benignos (cão)

Tumores mamários mistos malignos (cão)

Testículo

Célula germinativa

Teratoma

Teratocarcinoma

Ovário

Célula germinativa

Teratoma

Teratocarcinoma

. 11.3 Características de tumores malignos e de benignos.

A classificação de tumores em benignos e malignos é muito importante pelo que representará para o portador, em termos de prognóstico e de orientação para o tipo de tratamento de eleição. Várias características devem ser analisadas para a classificação dos tumores em malignos ou benignos.



Característica

Benigno

Maligno

Tipo de crescimento

Expansivo (compressivo)

Infiltrativo (destrutivo)

Velocidade de crescimento

Lenta (a maioria)

Geralmente rápida

Evolução

Pode estacionar ou regredir

Raramente estaciona – progressivo > letal

Ulcerações

Pouco freqüentes

Quase constantes

Degeneração, necrose, hemorragia.

Raras

Freqüentes

Função orgânica

Geralmente conservada

Geralmente abolida

Implicações clínicas

Devido localização; disendocrinias

Prognóstico desfavorável se não tratado precocemente

Metástases

Nunca

Freqüentes

Pseudocápsula

Freqüentemente presente. Limites nítidos

Raramente presente. Limites imprecisos.

Estrutura do tecido

Típica do tecido de origem

Atipia tissular, perda de polarização. Desestruturação.

Mitoses

Raras, típicas

Freqüentes e atípicas

Cromatina

Delicada

Grosseira

Forma das células

Regular e isomorfa

Variada (pleomórficas)

Volume das células

Homogêneo

Variado

Relação núcleo/citoplasma

Semelhante tecido de origem

Aumentada

Citoplasma

Semelhante ao da célula de origem

Escasso, basofílico (maior presença de RNA). Pode ser abundante e aquoso.

Núcleo

Semelhante ao da célula de origem

Atípico, hipercromático, discariótico, pleomórfico,

Nucléolos

Semelhante ao da célula de origem

Maior e/ou em maior quantidade.

Diferenciação

Diferenciado

Não/pouco diferenciado

Vascularização

Normal ou quase normal

Aumentada mas deficiente

Recidiva

Rara

Freqüente

Deve-se sempre considerar que há casos à parte. Por exemplo, toda neoplasia intracraniana representa perigo para o portador, mesmo que tenha característica de benigna. Da mesma forma, tumores benignos que produzem hormônio podem causar severa síndrome paraneoplásica.

A característica mais grave das neoplasias malignas, e que não existe nas benignas, é a possibilidade de haver metástases.
11. 4. Características e propriedades das células neoplásicas.

Aspectos morfológicos

As células neoplásicas podem manter muitas das características morfológicas das células que originaram a neoplasia. Mas podem também manter poucas ou nenhuma característica. Podem variar forma e tamanho, ou seja, podem apresentar pleomorfismo acentuado, incluindo variações do núcleo. Alterações nucleares são freqüentes. O volume nuclear tende a ser maior, aumentado a relação núcleo/citoplasma (o normal é ¼ a 1/6 - na célula tumoral ½ a 1/1). Nucléolos tendem a ser maiores e mais numerosos. A cromatina é irregular, grosseira e acumulada ao redor do envoltório nuclear; tende a se corar mais fortemente (hipercromasia), mas pode ocorrer o contrário, ou seja, o núcleo pode estar vesiculoso e hipocromático. Células bi ou multinucleadas também podem ser freqüentes.

Figuras de mitose são freqüentes, tanto típicas como atípicas, conseqüentes a mitoses tri ou multipolares. Anomalias cromossômicas são também freqüentes (aneuploidia). Nos tumores atípicos, ocorre com freqüência aumento do número de cromossomos - tri e tetraploidia. Certas neoplasias apresentam determinada anomalia cromossômica conhecida, por exemplo, o cromossomo Philadelphia. Esse cromossomo ocorre no homem. É resultado da translocação recíproca do braço longo do cromossomo 22 para o 9. Está presente em células precursoras multipotentes da série mielóide (granulócito, eritrócito e megacariócito).

As alterações citoplasmáticas são menos acentuadas. Há variações na forma e tamanho (pleomorfismo celular) e tendência a aumento da basofilia (maior síntese protéica).

A nível ultra-estrutural as alterações geralmente observadas são: microvilosidades em maior número; diminuição das estruturas juncionais (responsável pela menor adesividade entre as células); citoesqueleto (microtúbulos e microfilamentos) mais desenvolvidos; retículo endoplasmático e Golgi diminuídos; aumento de ribossomos livres.

Bioquímica e Metabolismo da célula neoplásica

O conjunto enzimático das células tumorais é mais pobre que o das células normais, pois suas vias metabólicas são mais simples. As células têm mais água e o pH é mais baixo, devido intensa atividade glicolítica e produção de ácido lático. A quantidade de glicose é baixa devido à sua rápida metabolização. A quantidade de lípides é normal.

As células tumorais captam aminoácidos com grande velocidade, mesmo quando há pouca disponibilidade, contribuindo para a espoliação do hospedeiro. Mas como há alta atividade de síntese, a quantidade total de aa nos tecidos tumorais é menor que nos tecidos normais. Diferenças qualitativas importantes nas proteínas das células são:

- aparecimento de novos antígenos de membrana;

- presença de proteínas virais em tumores induzidos por vírus;

- formação de antígenos fetais, existentes em células normais apenas no período fetal;

- síntese de enzimas de tecido embrionário.

O metabolismo da célula tumoral maligna é dirigido à produção de energia necessária à sua alta taxa de divisão celular. Há intensa atividade glicolítica, de onde vem a maior produção de ATP.



Adesividade

As células neoplásicas malignas têm menor adesão entre si, e essa é uma das características mais importantes das neoplasias. Isso porque a perda da coesão com células vizinhas favorece o desprendimento e a disseminação das células.

Essa característica é imputada a:


  • modificações e irregularidades da membrana plasmática;

  • diminuição ou ausência de estruturas juncionais;

  • grande eletronegatividade na face externa da membrana plasmática, aumentando a repulsão eletrostática;

  • diminuição de íons Ca++ nas células, que, em condições normais, atuam neutralizando as cargas negativas;

  • liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice;

  • irregularidades nas microvilosidades, diminuindo o contato entre as células;

  • diminuição da fibronectina, que fixa as células ao interstício;

  • aumento do ácido siálico nas proteínas da membrana plasmática, que diminui a adesividade das células ao colágeno e à fibronectina.

Motilidade

As células das neoplasias malignas têm considerável motilidade. Isso se deve à menor adesividade entre elas, à perda do fenômeno da inibição por contato e ao maior desenvolvimento de seu citoesqueleto. A motilidade permite as células se deslocarem com facilidade e infiltrar os tecidos adjacentes, primeiro passo para sua disseminação à distância (metástase).



Funções celulares

As células neoplásicas tendem a perder suas funções específicas dependendo de seu grau de diferenciação. Os tumores anaplásicos perdem totalmente as propriedades morfofuncionais das células de origem. Por outro lado, os que são bem diferenciados produzem as mesmas substâncias sintetizadas pelos tecidos normais que originaram aqueles tumores. Como exemplo de tumores de glândulas endócrinas que produzem hormônios - adenoma da cortical adrenal que produz esteróides.



Comportamento das células neoplásicas “in vitro

O comportamento das células tumorais “in vitro” difere bastante do apresentado por células não neoplásicas. O estudo desse comportamento ajuda a entender algumas características da célula tumoral “in vivo”.



  • imortalidade: ao contrário das células normais, que apresentam um limite de repiques, as malignas podem ser cultivadas indefinidamente.

  • perda da inibição por contato: células normais crescem em monocamada, ou seja, crescem até formarem uma camada que recobre a superfície do frasco, cessando depois. As células tumorais continuam o crescimento formando amontoados ou pilhas de células superpostas.

  • alterações de forma: as normais crescem aderidas ao frasco, tornando-se achatadas; as neoplásicas são menos aderentes e tendem a crescer em suspensão, mantendo-se esféricas.

  • diminuição da necessidade de soro: as células neoplásicas necessitam de menor quantidade de soro, comparado com a necessidade das células normais. Isso se deve à menor necessidade de fatores de crescimento e também ao fato de células malignas poderem sintetizar seus próprios fatores de crescimento.

  • independência de ancoragem: células normais necessitam de superfície sólida para crescerem. As células tumorais malignas podem se multiplicar em superfície gelatinosa, como o Agar mole. Essa característica é utilizada como indicador de transformação maligna.

11. 5. Propagação e disseminação das neoplasias - metástase.

Tumores benignos tendem a ser bem delimitados. Seu crescimento é expansivo, ou seja, comprimem as estruturas contíguas sem infiltrá-las. Os tumores malignos têm crescimento invasivo - invadem estruturas locais e se disseminam à distância – é a metástase. Essa característica é a mais importante e mais grave para o hospedeiro, e é onde se barram as tentativas de cura.

Invasão local: as células neoplásicas malignas podem invadir tecidos adjacentes, devido às suas propriedades de apresentar menor coesão e ter mobilidade, como já estudado. Essas propriedades são mais importantes que a própria pressão exercida pelo tumor durante o crescimento da massa de tecido. Células tumorais podem também produzir o Fator Autócrino de Motilidade (AMF) que juntamente com produtos da degradação de matriz extracelular de ação quimiotática, estimula a invasão.

O poder de invasão local está ainda ligado à propriedade da própria célula tumoral e da natureza dos componentes teciduais. Substâncias como a caderina (caderina E - presente em epitélios) são muito estudadas.

Antes de a célula tumoral invadir uma via de disseminação (sanguínea ou linfática) ela precisa atravessar pelo menos a matriz extracelular, ou seja, pelo menos a membrana basal e o conjuntivo intersticial. Essas estruturas podem apresentar menor ou maior resistência à invasão, assim, veia e linfáticos são mais facilmente invadidos que artérias.

As fibras elásticas oferecem maior resistência, mas células tumorais podem liberar colagenases e facilitar a invasão. O tecido cartilaginoso é o mais resistente à invasão, devido a, entre outras características, não ser vascularizado.

No conjuntivo há presença de colágeno (principalmente tipo I), elastina, proteoglicanos e glicoproteínas. A fibronectina é a principal glicoproteína de adesão entre células e já foi mostrada sua importância no aparecimento de metástases tumorais. A laminina, presente em membranas basais, também tem papel chave na invasão de vasos e formação de metástases. Em resumo, a invasão local pelas células tumorais se daria em três etapas: 1) adesão (laminina, fibronectina); 2)secreção de enzimas hidrolíticas; 3)locomoção das células.

Metástase:

Do grego metastatis = mudança de lugar. É a formação de uma extensão tumoral à distância, sem continuidade entre as duas. Células neoplásicas se desprendem da colônia primária, caminham pelo interstício, ganham uma via de disseminação, se instalam em local distante e continuam seus crescimentos.

Das células que ganham a corrente circulatória, a grande maioria morre, sem formar metástase.

Os fatores que influenciam a iniciação de novos crescimentos tumorais são:

a) se células isoladas ou êmbolos tumorais ganham a circulação;

b) capacidade intrínseca da célula tumoral em se alojar e se ligar ao interstício;

c) ambiente oferecido pelo sítio de implantação.

Fatores gerais que facilitam a metástase:



  • estresse físico;

  • grandes cirurgias;

  • anestesia pelo halotano;

  • dano tecidual;

  • ciclofosfamida (droga antineoplásica);

  • radiação (observação experimental em cães).

As células tumorais da metástase tendem a ser semelhantes às da lesão primária, mas pode haver diferença devido à predominância de clones (ver adiante).

Vias de disseminação:

Linfática: principal via de disseminação dos carcinomas, sendo os linfonodos regionais o primeiro sítio das metástases. Após essa instalação, os linfonodos seguintes poderão ser atingidos. Há exceções, onde linfonodos não relacionados, distantes, são atingidos (ex. câncer gástrico com metástase em linfonodos supraclaviculares, no homem).

O linfonodo com metástase tende a se apresentar aumentado de volume. Mas o aumento de volume em linfonodo regional pode ser devido à hiperplasia, decorrente de reação a antígenos tumorais. Por outro lado, linfonodos de tamanho normal podem ter metástases microscópicas.



Sangüínea: células tumorais podem invadir parede de capilares ou vênulas, ganhando a circulação. Podem ser levadas, portanto, a qualquer parte do corpo. Como regra, a metástase ocorrerá no primeiro órgão à “jusante”. Assim, tumores nos órgãos tributários do sistema porta fazem metástase no fígado. Mas a maioria alcança os pulmões. E a partir dos pulmões pode haver metástase para qualquer parte do corpo. A presença de células neoplásicas na corrente sangüínea não significa que haverá metástase. Mais que 99% não sobrevivem. Êmbolos de células tumorais (grupos de células) têm mais chance de sobreviver e formar metástase.

Outras vias: canais, ductos e cavidades também podem ser vias de disseminação. Ex. carcinoma de ovário, que se dissemina na cavidade peritoneal. Instrumentos cirúrgicos e agulhas de biópsia podem ser veiculadores de metástases.


11. 6. Aspectos biológicos das neoplasias.

A história natural de muitos tumores pode ser dividida em quatro fases:

a) transformação maligna;

b) crescimento das células;

c) invasão local;

d) metástase.



Cinética do crescimento: é preciso entender que para haver formação de uma massa de 1 grama de tumor são necessárias 109 células, ou seja, uma célula transformada deve duplicar 30 vezes. Essa massa de aproximadamente 1 g é, geralmente, detectável clinicamente. Mas para o tumor chegar a 1 kg, máximo suportado pelo hospedeiro, são necessárias apenas mais 10 duplicações (1012 células). Isso permite afirmar que quando uma pequena massa tumoral é clinicamente detectada, já se transcorreram cerca de 3/4 do ciclo de vida do tumor.

O câncer primário e suas metástases são constituídos por populações celulares distintas. Pode haver, até mesmo, resposta diferente a um determinado tratamento. Em certos casos podem aparecer metástases de um tumor vários anos após a remoção cirúrgica (em outro local) sugerindo que pode haver um prolongamento do ciclo mitótico. Ao nível histológico, no entanto, não há clara diferença.



Estadiamento


11. 7. Causas das neoplasias

“Tumores são entendidos hoje como resultado de agressões ambientais em um indivíduo geneticamente suscetível”.

Nos últimos anos tem ocorrido considerável progresso no conhecimento da etiologia e da patogênese das neoplasias. Fatores genéticos e ambientais (vírus, agentes físicos e químicos) têm papel fundamental no aparecimento de tumores.



Agentes físicos

Radiação solar: animais despigmentados submetidos à radiação solar prolongada desenvolvem câncer de pele. O homem também é vítima da radiação, pois, o câncer é mais freqüente em:

- áreas geográficas de luz solar intensa;

- nas raças humanas e animais de pele clara;

- nas áreas expostas do corpo.

Experimentalmente já se comprovou que U.V. (2800 a 3200 Ä) induz carcinoma.

Carcinoma epidermóide de olho é muito comum em animais despigmentados. Ou que tenham a cabeça despigmentada, tal como ocorre na raça Hereford. Tem início no limbo, nos lados medial e lateral do globo ocular, ou seja, áreas não cobertas pela pálpebra, sujeitas a maior radiação.

A U.V. induz neoplasias por causar danos ao DNA.

Raios X: os pioneiros do uso dos raios X tiveram alto índice de carcinomas, principalmente nas áreas mais expostas.

A lesão do DNA também é responsável pelo efeito carcinogênico, mas admite-se também que a radiação ative oncogenes, ou que cause dano ao aparelho mitótico. Já foi mostrado que pequenas doses de radiação no corpo inteiro causam aumento de doenças neoplásicas (radiação gama). Radiação Nuclear:


A radiação nuclear pode ser de vários tipos, entre as mais importantes estão as partículas alfa (α), partículas beta (β) e radiação gama (γ). As partículas alfa e beta, como o nome já refere, são partículas, ou seja, "partes" do núcleo atômico que se desprende para tentar estabilizar o núcleo atômico de um elemento. A radiação gama (onda eletromagnética), geralmente, é liberada com a liberação de alguma partícula.
As radiações nucleares não estão presentes no cotidiano da maioria das pessoas, uma vez que podem provocar estragos sistemáticos no organismo vivo. Em uma explosão nuclear, como as que ocorreram no Japão no fim da 2ª Guerra Mundial, a quantidade de radiação deste tipo, que é liberada é gigantesca, e seu poder devastador é evidenciado nas pessoas contaminadas. Este tipo de radiação, por ser ionizante e de alta energia, pode provocar danos irreparáveis no DNA de uma pessoa; Infravermelho é um tipo de radiação eletromagnética não ionizante; Algumas fontes de radiação de micro-ondas está presente em nosso dia-a-dia, dois exemplos comuns são o forno de microondas e o aparelho de celular; Radiação ultravioleta é mais um tipo de radiação eletromagnética.).

Em Hiroshima e Nagasaki houve elevada incidência de leucemia após a bomba atômica. Tumores de tireóide também aumentaram em função de poeira radioativa com Iodo131.

Operários que pintavam ponteiros de relógio com tinta fluorescente e radioativa, e que tinham hábito de afinar o pincel na boca, tiveram osteossarcoma.

Grandes doses de radiação em cães estimulam o aparecimento de linfossarcoma, sarcoma de células reticulares e leucemia mielóide. Sugere-se que vírus oncogênicos sejam ativados.

Traumatismos: embora já tenha havido até a “teoria da irritação constante” sobre efeito carcinogênico de traumatismos constantes, essa não parece ser causa importante. Mas sabe-se que cães de grande porte têm maior predisposição a tumores ósseos após fraturas, ou seja, nas linhas de reparação. Cicatrizes de queimaduras e lesões oculares também podem aumentar a incidência de tumores.

Agentes químicos

Atribui-se a Sir Percival Pott, séc. XVIII, a primeira descrição de tumor induzido por produto químico em limpadores de chaminés da Inglaterra (carcinoma de escroto). No entanto, apenas em 1915, 150 anos depois, o produto químico responsável foi isolado. Foi através do pincelamento de orelhas de coelhos com alcatrão da hulha (carvão mineral) que Yamagiwa reproduziu carcinoma semelhante ao do escroto. A substância era o dibenzantraceno, identificado em 1930, do grupo dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. Esses compostos estão presentes na fuligem das cidades grandes e no cigarro.

Outras substâncias utilizadas experimentalmente são o 3-metilcolantreno e 7,12-dimetilbenzantraceno.

O Benzopireno induz células mucosas do trato respiratório a se transformar em pavimentoso (metaplasia) e algumas células se transformarem em neoplásicas. Essas substâncias agem na pele, induzindo sarcomas, e no trato intestinal, promovendo carcinomas.

A repetição de doses é fundamental para o surgimento de neoplasias.

A forma com que produtos químicos agem, está ligada a múltiplos mecanismos, admitindo-se dois estágios: iniciação e promoção. No modelo do alcatrão da hulha, os tumores benignos induzidos desapareciam após a suspensão dos pincelamentos. Mas se a orelha fosse perfurada após alguns pincelamentos, causando um processo inflamatório, tumores surgiam. Nesse caso, o alcatrão iniciou e a ferida promoveu o crescimento do tumor.

Outros exemplos: pele de camundongos pincelada com metilcolantreno e depois com óleo de cróton (árvore da família das Euphorbiáceas), haverá formação de papilomas. Se o pincelamento for na ordem inversa, não haverá tumor. Portanto, o metilcolantreno é iniciador e o óleo de cróton é promotor.

As substâncias químicas induzem tumores alterando DNA. Pode ser dano direto, mas geralmente os produtos requerem conversão enzimática (realizado no retículo endoplasmático liso).

Carcinógenos nos alimentos:

Antioxidantes, flavorizantes e preservativos adicionados aos alimentos são potencialmente carcinogênicos. Toxinas de plantas Crotalaria e Senecio, aflatoxina, pesticidas, tioacetamida e tiouréia (fungicida para frutas), herbicidas.

A aflatoxina foi incriminada pela primeira vez em 1960, quando se verificaram altos índices de hepatomas em fazendas de peixes. Mostrou-se que a aflatoxina B1 era a causa específica.

A hematúria enzoótica bovina é conseqüente a carcinoma de bexiga causado por toxina da samambaia Pteridium aquilinum.

Dietilbestrol, utilizado em rebanhos bovinos de carne, pode induzir tumores mamários em camundongos e talvez adenocarcinomas em mulheres jovens.

Outros produtos químicos carcinogênicos:

- esmegma

- nitrosaminas (formadas a partir de nitritos)

- azocompostos (corante, entre outros, da margarina – o “amarelo margarina”)

- aminas aromáticas (anilinas)

- asbesto (o cigarro potencia seu efeito)

- cloreto de vinil (gás utilizado na fabricação de plásticos)

- arsênio

- cromo (encontrado no cimento)

- níquel

- ferro


- sacarina e ciclamato (adoçantes)

Agentes virais

Tumores de ocorrência natural dos animais podem ser causados por vírus DNA ou RNA. Ambos interagem com o DNA celular causando neoplasias.

Os RNA-vírus que causam neoplasias são da família Retroviridae. Entre os DNA-vírus, herpesvírus, papovavírus (papilomavírus) e os vírus da hepatite B do homem e da marmota.

Retrovírus: causam tumores em mamíferos, aves e répteis. São importantes como causa de linfomas e sarcomas em galinhas, bovinos, gatos e camundongos. Esse nome advém do fato de promoverem cópia de seu RNA no DNA da célula hospedeira, através da enzima transcriptase reversa. Na neoplasia, este DNA viral está integrado ao cromossomo da célula hospedeira em uma seqüência de unidades chamadas provírus. Os retrovírus causam câncer através dos seguintes mecanismos: oncogene (gene único que induz neoplasia - src) - exemplo típico é o sarcoma de Rous; terminal longa repetida (segmentos virais com promotores e estimuladores - leucose aviária); transativar (estimula expressão de genes ligados às seqüências de controles virais).

Uma vez inserido no DNA da célula hospedeira, o genoma viral passa a ser multiplicado junto com os outros genes celulares. Na infecção pelo vírus do sarcoma de Rous, pelo menos três genes dirigem a produção dos RNAm que são transcritos em proteínas para a produção do virions; o produto do oncogene src não é um componente do virion, mas permanece na célula. Dessa forma, os virions são produzidos e deixam a célula sem produzir alterações. Mas quando um oncogene é ativado seletivamente pode haver transformação neoplásica. Ou quando um pró-vírus é inserido no cromossomo celular e um gene adjacente normal de crescimento é ativado.

É interessante notar que células normais de todos os vertebrados possuem um gene celular relacionado ao gene src viral. É bastante semelhante e se hibridiza com o gene src. São chamados proto-oncogenes - a maioria contém códigos para fatores celulares de crescimento. São vistos como cópias adquiridas durante o desenvolvimento filogenético.

Os tumores importantes em animais, causados por retrovírus são: leucemia felina, linfossarcomas bovinos (linfossarcoma enzoótico bovino e o linfossarcoma esporádico bovino), leucose aviária.

Dos herpesvírus, o linfoma dos frangos (doença de Marek) é uma das mais importantes. Há também o carcinoma renal de rãs e o linfoma maligno em primatas.

Papovavírus são importantes na etiologia dos papilomas em várias espécies.

Vírus que causam hepatite B no homem, hepatite viral dos patos (de Pequim) e hepatite viral das marmotas, nas formas crônicas são associados com carcinoma hepatocelular.

Há tumores que possivelmente sejam causados por vírus, mas ainda sem isolamento. Às vezes têm caráter epizoótico. Entre eles: adenomatose pulmonar (ovinos), adenocarcinoma nasal de ovinos e histiocitoma cutâneo eqüino.

Parasitas

Há associação clara entre granulomas parasitários esofagianos provocados por Spirocerca lupi em cães e fibrossarcomas e osteossarcomas. De forma semelhante, fígados de rato parasitados por larvas de Taenia taeniaeformis mostram sinais de carcinogênese. Infecção por Schistosoma, no homem, tem sido incriminada por carcinomas de bexiga.


11. 8. Aspectos imunológicos das neoplasias

Antígenos tumorais

Admite-se que as células de tumores espontâneos ou induzidos experimentalmente possuam antígenos. Estes são codificados pelo genoma da célula tumoral ou dos vírus associados à neoplasia. Pertencem às seguintes categorias:

a. Antígenos próprios das células de origem. Não são imunogênicos para o hospedeiro.

b. Antígenos oncofetais. Não estimulam resposta relevante.

c. Antígenos codificados por vírus associados. São sempre os mesmos nos diferentes cânceres produzidos pelo mesmo vírus, até em espécies diferentes.

d. Antígenos específicos tumorais. Alguns estão localizados na membrana e são responsáveis pela rejeição quando transplantados para um animal sensibilizado. Daí serem conhecidos como os antígenos específicos de transplantação dos tumores - TSTA.

Os TSTA são antígenos fracos (exceção melanoma e retinoblastoma). Apresentam grande variabilidade. Tumores produzidos por um mesmo agente físico ou químico em um mesmo tecido de uma mesma espécie têm TSTA diferente. Mais ainda, devido à instabilidade genética dos cânceres, com aparecimento de novos clones celulares, em momentos diferentes de uma mesma neoplasia, podem surgir novos TSTA. Os antígenos oncofetais (embrionários) podem ser úteis como marcadores tumorais. Os principais são antígenos carcinoembrionários CEA e a alfafetoproteína (AFP). O CEA aparece no soro de pacientes com alguns cânceres do sistema digestivo. Mas, cirrose e outras doenças também fazem aparecer CEA no sangue, não sendo útil para diagnóstico. Mas é útil para monitoramento do paciente e para prognóstico. Com o AFP acontece fato semelhante.

Mecanismo de defesa contra tumores.

Ficou claro que as células tumorais têm antígenos fracos, ou seja, de baixo poder imunogênico. Contra eles o hospedeiro monta uma resposta imunitária que objetiva eliminar células tumorais. Assim, foi formulada a teoria da vigilância imunológica, na qual o sistema imune atuaria na eliminação de células tumorais que provavelmente se formam continuamente nos indivíduos. Dessa forma, os tumores clínicos seriam conseqüência de falha na vigilância imunológica.

Evidências a favor da teoria da V.I.:

- indivíduos imunodeficientes têm maior incidência de tumores;

- células tumorais circulantes são destruídas na sua maioria;

- na fase inicial da formação de tumores o sistema imune destrói certo número de células, impedindo muitos tumores de proliferarem.

Os mecanismos de defesa são:

Macrófagos: eficazes; quando ativados produzem TNF, que lisa células tumorais. Agem ainda através da produção de radicais livres ou por ADCC (citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo). O poder tumoricida de macrófagos é aumentado por interferon gama, BCG, C. parvum, endotoxinas, etc. Daí a utilização de BCG em alguns tumores.

Linfócitos T citotóxicos: reconhecem antígenos de membrana de células tumorais e são capazes de lisá-las especificamente.

Células NK: não dependem do MHC nem de sensibilização prévia. São importantes tumoricidas, fazendo lise direta ou por ADCC. Fatores que ativam macrófagos ativam também NK.

Resposta humoral: anticorpos são produzidos em quantidades variáveis. Podem lisar as células tumorais com auxílio do complemento ou por ADCC. É pouco eficaz. Pode inclusive facilitar o crescimento tumoral, por, talvez, bloquear a resposta imune celular.

Imunoterapia

Com base nos aspectos imunológicos das neoplasias, tem-se tentado alguns recursos terapêuticos, tais como o uso de:

-interleucinas

-interferons alfa e gama

-TNF


-fator de crescimento de colônias

-anticorpos monoclonais

-imunotoxina

-linfócitos (do sangue ou da massa tumoral) estimulados “in vitro” por interleucinas.


Bibliografia

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COTRAN, R.S. et alii. Robbins - Patologia Estrutural e Funcional. 6a. ed. Guanabara Koogan, 1251p. 2000. (ou a 7th edição em ingles)

JONES, HUNT & KING Veterinary Pathology, 6a. ed. Williams & Wilkins, 1997.

JONES, HUNT & KING Patologia Veterinária, 6a. ed. Manole, 2000.

McGavin & Zachary, Pathologic Basis of Veterinary Diseases, 4ª. ed. Mosby, 2007

MOULTON, J.E. Tumors in Domestic Animals. Berkeley and Los Angeles, University California Press. pp. 279, 1978. 465p.
“Tumors are space fillings lesions

Made of cells growing without known reasons

They expand and can spread

From the toe to the head



They’re the host’s own parts guilty of treason.”

Leslie H. Sobin (“A Pathology Primer” AFIP, 1991)

http://www.afip.org/Departments/HepGastr_dept/sobin/primer/index.html






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