Toxicocinética



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TOXICOCINÉTICA
A exposição ocupacional a agentes tóxicos geralmente ocorre pela via inalatória ou pelo contato prolongado com a pele com a substância, enquanto a intoxicação acidental ou tentativa de suicídio freqüentemente ocorre por via oral. A comparação da dose letal de uma substância por diferentes vias de exposição pode fornecer importantes informações sobre sua extensão de absorção. Por exemplo: se uma dose letal após administração oral ou dérmica é similar à dose letal após administração intravenosa, pressupõe-se que o agente tóxico é absorvido rapidamente e quase totalmente. Por outro lado, nos casos onde a dose letal pela via dérmica é muito maior que a administração intravenosa, significa que a pele constitui uma barreira efetiva na absorção desse agente.
TRANSPORTE PASSIVO

Difusão simples: a maioria dos agentes tóxicos atravessam membranas por difusão simples. Moléculas hidrofílicas pequenas (até 600) atravessam as membranas através de poros aquosos enquanto moléculas hidrofóbicas se difundem através do domínio lipídico da membrana.

Ex. etanol é absorvido rapidamente no estômago e intestino e é distribuído igualmente pelo organismo por difusão para todos os tecidos.

A maioria dos agentes tóxicos são moléculas maiores com diferentes graus de solubilidade. Nesses casos, a eficiência de transporte através da membrana se correlaiona com sua solubilidade lipídica, que é frequentemente expressa como coeficiente de partição octanol/água de moléculas não ionizadas, ou logP.

Muitos xenobióticos são ácidos ou bases fracas. Em solução, dependendo do pH, elas se encontram na forma ionizada. A forma ionizada possui biaxa lipossolubilidade lipídica e portanto, não atravessa facilmente membranas biológicas.

A proporção das formas ionizada e não-ionizada em solução depende de sua constante de ionização. O valor numérico de pKa não indica se a substância é um ácido ou uma base. O conhecimento da estrutura química é necessário para distinguir ácidos e bases orgânicas.


TRANSPORTE ESPECIAL

Há numerosos compostos que se movimentam através de membranas que não podem ser explicadas por difusão simples ou filtração. Alguns compostos são muito grandes para passarem através de poros ou muito pouco lipossolúveis para se difundir no domínio lipídico de membranas. Entretanto, eles são transportados rapidamente através de membranas, mesmo contra gradiente de concentração. Para explicar esse fenômeno, a existência de transportadores especializados t6em sido postulados.
ABSORÇÃO PELO TARTO GI

O trato GI é um dos mais importantes locais onde agentes tóxicos são absorvidos. Muitos contaminantes ambientais entram na cadeia de alimentação/ água e são absorvidos pelo trato GI. Tentativas de suicídio e intoxicações ambientais envolvendo crianças também ocorrem pela ingestão de susbtâncias . Uma vez que o conteúdo gástrico é ácido e o intestino é quase neutro, a lipossolubilidade de ácidos e bases fracas podem diferir nessas duas áreas.

Hendereson-Hasselbach.
Alguns xenobióticos podem ser absorvidos pelo mesmo sistema transportador especializado. Por exemplo, a 5-fluoroacila (antineoplásico) é absorvido pelo sistema transportador de pirimidina.

-Tálio pelo memso sistema que normalmente absorve ferro;

-Chumbo pelo transportador de cálcio;

-Substâncias com estrutura beta-lactâmica são transportadas por sistemas transportadores de dipeptídeos e oligopeptídeos.


RESISTÊNCIA AO TRATO GI

  • Veneno de cobra é muito menos tóxico quando administrado oralmente do que pela via intravenosa pois é degradado por enzimas digestivas.

  • A ingestão de nitratos (água, alimentos) produz metemoglobinemia muito mais freqüente em crianças do que adultos. Isso ocorre devido ao mais alto pH do trato GI em crianças com a consequente abundância de certas bactérias como E. Coli, que converte nitrato em nitrito.

  • Nitritos + meio ácido do estômago + aminas = nitrosaminas carcinogênicas.

ABSORÇÃO PELOS PULMÕES

Antes das substâncias alcançarem os pulmões, elas têm de entrar pelas narinas. Uma vez que a mucosa das narinas é coberta por um filme de fluidos, moléculas gasosas podem ficar retidas e não alcançarem os pulmões, se elas forem hidrossolúveis ou reagirem com componentes teciduais. Desta forma, funcionaria como um filtro para certas substâncias.

Quando um gás/vapor é inalado e alcança os pulmões, as moléculas se difundem no espaço alveolar para o sangue. Exceto para alguns gases com especial afinidade por certos componentes (ex. ligação do CO à hemoglobina), a captação de moléulas pelo sangue envolve um processo físico simples de solvatação. No equilíbrio, a razão de concentração dessas substâncias no sangue e no ar alveolar é constante. Essa razão é chamada coeficiente sangue/ar alveolar.


ABSORÇÃO ATRAVÉS DA PELE

Agentes tóxicos atravessam o stratum corneum (camada mais externa) da pele por difusão passiva. Substâncias polares se difundem através de filamentos protéicos do stratum corneum hidratado, enquanto moléculas não-polares se difundem através da matriz lipídica. Em geral, a razão de difusão de agentes não-polares é proporcional à sua lipossolubilidade e inversamente relacionada ao seu peso molecular. Entretanto, há limitações para a generalização dessa teoria. A razão da penetração dérmica de substâncias altamente lipofílicas como o TCDD (dioxina) é limitada. As solubilidade em triglicérides é relativamente alta, mas não em fosfolipídios e outros lipídios com grupos polares. O stratum corneum contém baixa quantidade de triglicérides (2,8% em porco, 0% em humanos), muito colesterol (26% em porco, 26,9% em humanos), alguns ésteres de colesterol (4,1% em porcos, 10% em humanos) e várias ceramidas (44,2% em porcos, 41,1% em humanos). Ceramidas são moderadamente lipofílicos, assim como outras aminas e ésteres de ácidos graxos. Portanto, a teoria que semelhante dissolve semelhante explica a validade da teoria para moléculas de moderada lipofilicidade que também possua regiões hidrof’ílicas. Para os extremos de hidrofilicidade/ lipoficilidade, o stratum corneum representa uma barreira quase impenetrável a menos que esses compostos agridam a pele.

DISTRIBUIÇÃO

Algumas substâncias se acumulam em certas partes do corpo como resultado de ligação à proteínas, transporte ativo e alta solubilidade em lipídios. O sítio de acúmulo de um toxicante pode ser seu maior local de ação tóxica, mas geralmente não é. Se o agente tóxico se acumula em local que não o sítio de ação, o acúmulo pode ser visto como um processo de proteção e conseqüentemente a concentração do toxicante no sítio de ação fica diminuída.

Deve-se lembrar que os toxicantes presentes nesses depósitos estão sempre em equilíbrio com a fração livre do plasma. Quando uma substância é eliminada, mais é liberado do seu sítio de acúmulo. Como resultado, a meia-vida biológica de compostos que se acumulam é maior.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

A ligação a proteínas plasmáticas é de especial importância para toxicologistas uma vez que severas reações tóxicas podem ocorrer se um toxicante é deslocado de proteínas plasmáticas por outro agente, aumentando a fração livre. Por ex., se sulfonamida, que se liga fortemente a proteínas plasmáticas for dado em conjunto com uma droga antidiabética, a sulfonamida pode deslocar o antidiabético e induzir a um coma hipoglicêmico.


TECIDO ADIPOSO

Muitos compostos orgânicos são altamente lipofílicos. Essa característica permite rápida penetração nas membranas celulares e captação pelos tecidos. Portanto, não é surpreendente que toxicantes altamente lipofílicos sejam distribuídos e concentrados no tecido adiposo.

A distribuição de substâncias lipofílicas parece ser difierente entre indivíduos obesos e indivíduos atléticos. Em indivíduos obesos o tecido adiposo pode constituir cerca de 50% do peso corpóreo enquanto em indivíduos atléticos esse índice está em torno de 20%. Teoricamente, poderia se esperar que o armazenamento no tecido adiposo tenderia a diminuir as concentrações do toxicante no órgão-alvo, ou seja, seria menos severo no indivíduo obeso que no atlético. Entretanto, de mais prático interesse é o aumento repentino da concentração de substâncias químicas no sangue em decorrência da rápida mobilização de lipídos no organismo.

Alguns estudos têm demonstrado que sinais de intoxicação podem ser produzidos em animais que deixaram de ser alimenatados por um curto período, expostos previamente a inseticidas organoclorados.


TECIDO ÓSSEO

Como resultado da similaridade estrutural em tamanho e carga o F substitui o OH emquanto o Pb susbtitui o Ca.


BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA

A lipossolubilidade exerce um importante papel na velocidade de entrada de compostos no SNC, assim como seu grau de ionização. Em geral, um aumento na lipossolubilidade aumenta a velocidade de penetração no SNC enquanto o grau de ionização diminui. Alguns poucos xenobióticos, entretanto, parecem penetrar no cérebro mediados por carreadores.

Ex. metilmercúrio

A barreira hemato-encefálica não está ainda totalmente desenvolvida no nascimento e esta é uma das razões porque algumas substâncias são mais tóxicas em recém-nascidos do que adultos. Morfina, por exemplo, é de 3 a 10 x mais tóxica em ratos recém-nascidos do que adultos.


BIOTRANSFORMAÇÃO

A propriedade físico-química que muitos xenobióticos sejam absorvidos através da pele, pulmões, trato GI, a lipofilicidade, é um obstáculo para sua excreção, uma vez que compostos lipofílicos podem ser prontamente absorvidos. Consequentemente, a eliminação de xenobióticos depende de sua conversão a substâncias hidrossolúveis, processo conhecido como biotransformação.


EXCREÇÃO

Os capilares dos glomérulos posuem poros largos (cerca de 70nm). Portanto, compostos de peso molecular até 60.000 são filtrados nos glomérulos. O grau de ligação a proteínas plasmáticas afeta a taxa de filtração, uma vez que o complexo proteína plasmática-xenobiótico é muito grande para passar pelos poros dos glomérulos



Um toxicante filtrado nos glomérulos pode permanecer no lúmen tubular e ser excreatdo na urina. Dependendo das propriedades físico-químicas do composto, ele pode ser reabsorvido pelas células tubulares do néfron de volta à corrente circulatória . Toxicantes com alta lipossolubilidade são reabsorvidos eficientemente enquanto íons são excretados na urina. Como deduzido pela equação de Henderson-Hsselbach, bases são excretadas em maior extensão em pH baixo, enquanto ácidos são excretados em valores urinários de pH alto. Por exemplo: a alcalinização da urna pela administração de bicarbonato de sódio resulta em sgnificante aumento da excreção de salicilato e fenobarbital.




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