Texto de apoio ao curso de Especialização Atividade física adaptada e saúde Prof. Dr. Luzimar Teixeira Hepatite Autoimune Stéfano Gonçalves Jorge Introdução



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Texto de apoio ao curso de Especialização

Atividade física adaptada e saúde

Prof. Dr. Luzimar Teixeira

Hepatite Autoimune

Stéfano Gonçalves Jorge

Introdução

   A hepatite autoimune (HAI) é uma doença causada por um distúrbio do sistema imunológico, que passa a reconhecer as células do fígado (principalmente hepatócitos) como estranhas e desencadeia uma inflamação crônica e destruição progressiva das mesmas. Cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colangite autoimune e outras hepatopatias crônicas que têm bases imunológicas, pelas suas manifestações colestáticas e pela resposta insatisfatória à corticoterapia, são consideradas à parte. Mesmo a HAI provavelmente é um conjunto de doenças diferentes, como pode-se observar pelas manifestações, achados laboratoriais, evolução e resposta ao tratamento tão distintos que o diagnóstico faz-se por meio de um sistema de score (pontuação) e há descrições de subtipos diferentes de hepatites autoimunes, descritos abaixo.

   Para melhor compreender a HAI, é necessário entender alguns termos:


  • anticorpos são substâncias produzidas pelo sistema imunológico para destruir vírus, bactérias e outros agentes nocivos;

  • para produzir anticorpos, o sistema imune precisa reconhecer esse agente nocivo como estranho ao organismo;

  • praticamente todas as substâncias têm moléculas em sua superfície que podem ser analisadas pelas nossas células do nosso sistema imune;

  • ao encontrar um antígeno, nosso sistema têm a capacidade de diferenciar o que é nosso e normal do que é estranho e deve ser eliminado (nesse caso, chamamos essas moléculas que deflagram a imunidade de antígenos);

  • nas doenças autoimunes, nosso sistema imunológico reconhece como antígenos (auto-antígenos) componentes de alguma de nossas células normais (no caso da HAI, componentes dos hepatócitos);

  • esse erro pode ser causado por uma bactéria, substância tóxica ou vírus que têm, em sua superfície, um antígeno muito semelhante a algum componente de nossas células (o que acaba "confundindo" o sistema imunológico) - chamamos esses agentes de gatilhos;

  • após esse erro, o organismo passa a produzir anticorpos (auto-anticorpos) contra células específicas, levando a uma doença auto-imune.

  • geralmente, o tratamento é baseado em suprimir o sistema imunológico, não tratando a causa da doença, uma vez que não temos ainda como alterar esse erro.

Diagnóstico

   A hepatite autoimune é caracterizada por:



  • anticorpos contra pontos específicos dos hepatócitos (nucleares, citosólicos ou microssomais);

  • aumento nas gamaglobulinas (proteínas do sistema imunológico), especialmente a IgG;

  • pelo menos hepatite de interface (necrose em saca-bocado ou hepatite periportal) à biópsia hepática;

  • melhora com a corticoterapia;

  • os primeiros sintomas surgem em períodos de exacerbação da doença, podendo ser fatais;

  • ausência de achados clínicos ou laboratoriais que indiquem outra causa para a hepatite além da HAI.

   Como não há um exame específico para a HAI, o diagnóstico é baseado em um score (sistema de pontos), onde características da HAI "ganham" pontos e características que sugiram outras causas "perdem" pontos. Antes do tratamento, pontuação maior de 15 significa diagnóstico de certeza e de 10 a 15 seria uma "provável" HAI. Como uma das características da HAI é a melhora com a corticoterapia, há pontuação após o tratamento: acima de 17, certeza e entre 12 e 17 provável. Essa diferenciação existe porque precisamos de um diagnóstico provável ou de certeza para começar um tratamento. Se esse tratamento não surtir nenhum efeito benéfico, é pouco provável que o diagnóstico de HAI esteja correto.

Score Diagnóstico para HAI

Gênero

        

Marcadores virais

        

Fenótipos HLA

feminino

+2

IgM anti-HAV ou HBsAg

-3

B8-DR3 ou DR4

+1

Fosfatase alcalina / AST

HCV RNA

-3

Resposta ao tratamento

> 3 vezes

-2

anti-HCV / RIBA

-2

completa

+2

< 3 vezes

+2

todos negativos

+3

parcial

0

Gamaglobulina ou IgG

Hemotransfusão

falência

0

> 2,0 vezes

+3

sim

-2

sem resposta

-2

1,5 - 2,0 vezes

+2

não

+1

recaídas

+3

1,0 - 1,5 vezes

+1

Álcool

-

-

< 1,0 vezes

0

< 25 g/d

+2

-

-

ANA, SMA ou anti-LKM1

> 60 g/d

-2

-

-

> 1:80

+3

Outra doença autoimune

-

-

1:80

+2

paciente ou parente

+1

Score Diagnóstico

1:40

+1

Achados histopatológicos

< 1:20

0

hepatite lobular e necrose em ponte

+3

Pré-tratamento

Anticorpo anti-mitocôndria

necrose em ponte

+2

definitivo

> 15

positivo

-2

rosetas

+1

provável

10-15

Drogas

infiltrado plasmocitário intenso

+1

Pós-tratamento

sim

-2

alterações biliares

-1

definitivo

> 17

não

+1

alt. sugest. de outra patologia

-3

provável

12-17

Classificação

   São descritos 3 subtipos de HAI, com características laboratoriais e clínicas diferentes, mas o tratamento é idêntico. No futuro, é possível que cada um deles tenha um tratamento específico para a sua causa, com melhores resultados.



Subtipos da HAI

 

Tipo 1 (80%)

Tipo 2 (4%)

Tipo 3 (3%)

Auto-anticorpos característicos

ANA, AML

Anti-LKM1

Anti-SLA/LP

Auto-anticorpos associados

Anti-actina, pANCA

Anti-LC1

ANA, AML

Autoantígenos

desconhecido

P450 IID6 (CYP2D6)

tRNP

Idade

16-30 anos

2-14 anos

20-40 anos

Gênero

Feminino (70%)

Feminino

Feminino (91%)

Doenças imunológicas comuns

Tireoidite autoimune
Sinovite
Colite ulcerativa
Doença de Graves

Diabetes
Vitiligo
Tireoidite autoimune

Tireoidite autoimune
Sinovite
Colite ulcerativa
Doença de Graves

Aparecimento agudo

40%

Comum

Comum

HLAs associados

DR3, DR4

B14, DR3

DR3

Alelos susceptíveis

DRB1*0301, DBR1*0401

C4A-QO, DRB1*07

desconhecido

Hepatite fulminante

Sim

Sim

-

Cirrose aos primeiros sintomas

Sim (25%)

Rápida

Sim

Tratamento

Prednisona com ou sem azatioprina

ANA ( anticorpo antinúcleo ); AML ( anti músculo liso ); Anti-LKM1 ( microssomo fígado/rim 1 ); anti-SLA/LP ( anti antígeno solúvel hepático/fígado pâncreas ); anti-LC1 ( anti citosol hepático tipo 1 ); pANCA ( anticorpos citoplasmáticos anti-neutrofílicos perinucleares ).

   Essa divisão em três subtipos procura apenas agrupar características semelhantes laboratoriais e clínicas, mas não é definitiva. Os auto-anticorpos descritos em cada um deles pode existir nos demais. Se dividirmos a HAI pelo auto-anticorpo encontrado, teremos outras classificações.



Auto-anticorpos associados à HAI

Auto-anticorpos

Auto-antígenos

Implicações Clínicas

ANA

Histonas, centrômeros, ribonucleoproteínas

HAI tipo 1

AML

Componentes actínicos e não actínicos

HAI tipo 1

Anti-LKM1

P450 IID6 (CYP2D6)

HAI tipo 2 e Síndrome autoimune poliglandular tipo 1

Anti-SLA/LP*

tRNP(ser)sec

HAI tipo 1, tipo 3 e hepatite crônica criptogênica

pANCA

Desconhecido

HAI tipo 1 e hepatite crônica criptogênica

Receptor asialoglicoproteína*

Glicoproteína hepatocítica transmembrana

Todas as HAI, reflete atividade da doença e tendência a recidiva

Actina*

Actina polimerizada F

HAI tipo 1, doença em mais jovens e baixa freqüência de remissão

Anti-LC1*

Formiminotranferase, ciclodeaminase, argininosuccinatoliase

HAI tipo 2, doença em mais jovens e mais agressiva

* em estudo ou de uso limitado

   Portanto, essas subdivisões têm função didática (para ensino) e científica (para comparar tratamentos e investigar as causas da doença). Não há utilidade do ponto de vista prático.



Tratamento

   A prednisona, sozinha ou em associação com a azatioprina, produz remissão (normalização) clínica, bioquímica e histológica em 65% dos portadores de hepatite autoimune severa dentro de 2 anos. A expectativa de vida após tratamento em 10 e 20 anos são acima de 80% e é igual à da população da mesma região, idade e sexo. Portadores de doença com o mesmo grau de agressividade, se não tratados, têm uma mortalidade de 50% em 3 anos e 90% em 10 anos.

   O risco-benefício da corticoterapia (uso de corticosteróides, como a prednisona) em portadores de doença mais leve não é tão clara. A cirrose se desenvolve em 49% em 15 anos e a mortalidade em 10 anos é de 10%. Com essa evolução mais lenta, o custo-benefício do tratamento deve ser bem avaliado. Mudanças cosméticas (espinhas, aumento de peso) ocorrem em 80% dos pacientes em 1 ano de tratamento. O risco de câncer (fora do fígado) com a corticoterapia é 1,4 vezes o normal.

   Consideramos como indicações absolutas de tratamento (onde ele é necessário):



  • sintomas incapacitantes;

  • elevação constante e alta de transaminases ( AST e ALT ) e gama-globulinas;

  • necrose em ponte ou multilobular na biópsia.

   Consideramos como indicações relativas (aonde ele possivelmente é necessário):

  • sintomas moderados;

  • alterações laboratoriais;

  • evidências de progressão da doença.

Indicações de Tratamento

Absolutas

Relativas

Nenhuma

AST constantemente acima de 10 vezes o normal

AST menor que 10 vezes o normal

Alteração mínima de AST ou gamaglobulina

AST constantemente acima de 5 e gamaglobulinas constantemente acima de 2 vezes o normal

AST constantemente acima de 5 vezes o normal, mas gamaglobulinas abaixo de 2 vezes

Sintomas mínimos ou ausentes

Necrose em ponte

Hepatite periportal

Cirrose inativa

Necrose multilobular

Sintomas leves a moderados, especialmente fadiga

Insuficiência hepática com atividade inflamatória leve

Sintomas incapacitantes

-

Morbidades que podem piorar com o tratamento

Progressão da doença

-

-

   O tratamento da hepatite autoimune é realizado com prednisona (20 mg por dia) ou prednisona (10 mg por dia) em associação com azatioprina (50 mg por dia), conforme tabela abaixo. O tratamento combinado é preferível, pois está associado a menor incidência de efeitos colaterais (10%) que a prednisona sozinha (44%).

Esquema de tratamento

 

Início do tratamento

Interrupção do tratamento

Intervalos

pred + aza (mg)

pred (mg)

pred + aza (mg)

pred (mg)

Semana 1

30 + 50

60

7,5 + 50

15

Semana 2

20 + 50

40

7,5 + 50

10

Semana 3

15 + 50

30

5 + 50

5

Semana 4

15 + 50

30

5 + 25

5

Semana 5

10 + 50

20

2,5 + 25

2,5

Semana 6

manutenção

manutenção

2,5 + 25

2,5

Semana 7

manutenção

manutenção

-

-

   A escolha do esquema depende, portanto, de diversos fatores:

Contra-indicações relativas por medicação

Prednisona

Prednisona + azatioprina

Pós-menopausa

Citopenia

Osteopenia

Neoplasia ativa

Labilidade emocional

Gravidez ou desejo de engravidar

Acne ou sinais cushingóides

Intolerância a azatioprina

Obesidade

Baixa atividade da tiopurina metiltransferase

Hipertensão arterial lábil

Tentativa de tratamento curta ( < 6 meses )

Diabetes

-

   O tratamento é mantido até remissão ("cura") clínica, bioquímica e histológica, toxicidade pelas drogas, falência do tratamento ou inabilidade de remissão após 3 anos de tratamento ( resposta incompleta ). Mesmo após a normalização dos exames laboratoriais, a melhora histológica pode demorar mais 3 a 6 meses, portanto á necessária uma biópsia para avaliar a melhora histológica antes de interromper o tratamento, diminuindo os riscos de reativação da doença. A retirada da medicação também deve ser feita de forma gradual, em 6 semanas.

Alternativas de tratamento em situações especiais

Situação

Opções

Primeira recidiva após retirada da medicação

Retratamento com o esquema tradicional

Múltiplas recidivas após retirada da medicação

Reduzir lentamente a dose de prednisona de modo a manter a mínima dose necessária para sustentar AST < 5 vezes o normal

Azatioprina (2 mg/kg dia) indefinidamente após a retirada da prednisona

Falência de tratamento

Altas doses de prednisona (60 mg dia) por 1 mês ou prednisona 30 + azatioprina 150 por 1 mês seguidas de redução mensal até dose convencional apenas se houver melhora laboratorial

Tratamentos empíricos, de eficácia duvidosa (6-mercaptopurina, micofenolato mofetil ou ciclosporina)

Transplante hepático se descompensação apesar do tratamento

Resposta incompleta após 3 anos de tratamento contínuo

Prednisona em baixas doses ou azatioprina indefinidamente

Transplante ao primeiro sinal de descompensação (ascite)

Toxicidade pelas drogas

Redução ou retirada da droga, dependendo da gravidade

Manutenção com a droga tolerável

Tratamento com drogas alternativas (6-mercaptopurina, micofenolato mofetil ou ciclosporina)

Recidivas

   Recidivas ocorrem em 49% dos pacientes dentro de 6 meses da retirada do tratamento e em 74% em 3 anos, pois a causa da doença não é resolvida. Nesses casos, o tratamento é reiniciado. Essas pessoas que têm recidiva são mais predispostas a novas recidivas e progressão mais rápida da doença. Por esse motivo, aqueles que têm múltiplas recidivas podem ter um tratamento alternativo (abaixo), com bons resultados, sem alteração na sobrevida.



Falência do tratamento

   É a deterioração clínica, laboratorial e/ou histológica mesmo com o tratamento adequado. Utiliza-se então altas doses de prednisona e azatioprina, com melhora laboratorial em 75% em 2 anos, mas com melhora histológica em apenas 20%. Outros tratamentos, como 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus não são adequados.



   O melhor tratamento para aqueles com falência terapêutica é o transplante hepático. A sobrevida em 5 anos é de 80% e os autoanticorpos e a hipergamaglobulinemia desaparece em todos os pacientes em 2 anos. Pode haver recidiva da doença em 17%, mas nesses raramente a recidiva leva a cirrose ou perda do fígado transplantado.
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