Sistemas dispersos



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Tecnologia Farmacêutica II

Sistemas dispersos (emulsões, dispersões coloidais, suspensões e aerossoles), pomadas, supositórios e óvulos.



SISTEMAS DISPERSOS

Correspondem a agregados moleculares de uma fase interna ou dispersa que se encontram distribuídos no seio de uma fase externa ou dispersante. Consoante o estado físico de cada uma das fases, as dispersões podem ser classificadas em:

 Suspensão – sólido em líquido

 Fumo – sólido em gás

 Emulsão – líquido em líquido

 Aerossol – líquido em gás

 Espuma – gás em líquido ou sólido

A formação de um sistema disperso resulta de um equilíbrio de fases que estabelecem entre as partículas que o contribuem:

 Forças de coesão entre partículas do mesmo tipo

 Forças de atracção entre partículas de diferentes naturezas

 Forças de repulsão

Tendo em conta que todos os sistemas tendem a aumentar a sua estabilidade por redução da sua energia interna a um valor mínimo, nos sistemas dispersos vão-se desenvolver fenómenos de instabilidade termodinâmica que, em última instância, originam a quebra da dispersão por separação de fases.

A instabilidade resulta de:

 Fenómenos interfaciais associados à existência de uma tensão interfacial, que provocam a minimização da superfície de contacto entre fases.

 Fenómenos associados ao aparecimento de carga eléctrica nas partícukas que geram a formação de uma dupla camada eléctrica. A existência de partículas carregadas (carga central oposta à carga da superfície) provoca a formação de uma camada eléctrica de Stern de polaridade oposta à da superfície da partícula, como resultado da atracção e repulsão de partículas da fase externa.

A presença de carga confere à partícula a possibilidade de se deslocar num campo eléctrico, cuja velocidade é traduzida pelo potencial electrocinético ou potencial zeta ().


m
Equação de Stokes
edida electroforética (determinado em cálculo de microelectroforese) de uma partícula, isto é, velocidade de uma partícula num campo eléctrico.
 Fenómenos de sedimentação da superfície da fase dispersa por acção da gravidade, descrita pela equaçao de Stokes.

Nota:

Teoria DLVO foi proposta por Derjaguin e Landau + Verwey e Overbeck, consistindo num modelo quantitativo da explicação das interacções (energia de atracção e energia de repulsão) entre partículas de um sistema disperso, baseando-se na distância física compreendida entre elas. O campo de aplicação da teoria DLVO restringe-se a colóides, suspensões e emulsões O/A, ou seja a sols hidrófobos (correspondem a colóides liófobos cujo solvente é a água)


Forças repulsivas de intensidade elevada originam um potencial  elevado, sendo a estabilidade mínima.

Forças repulsivas de intensidade intermédia originam um potencial  intermédio, sendo a estabilidade intermédia.

Forças repulsivas de intensidade muito baixa originam um potencial  reduzido, sendo a estabilidade máxima.

O sistema toma o seu máximo de estabilidade quando as forças de atracção anulam as de repulsão, o que se traduz por um valor de potencial  nulo.

||  5 –sistema disperso estável | |≥ 30 – instabilidade



Nota:

Reologia é a ciência que estuda o comporatmento de um material quando submetido a uma força exterior.

Equação de Newton = .vn

= Tensão de corte

 = Viscosidade

v = Velocidade de corte



n=1 – fluídos newtonianos apresentam uma relação linear entre a velocidade de corte e a tensão de corte, sendo a constante de proporcionalidade a viscosidade.

n1 – fluídos não newtonianos pseudoplástico apresenta um aumento menos intenso da tensão de corte que um fluído newtoniano quando se aumenta a velocidade de corte, pelo que a viscosidade diminui com o aumento da velocidade de corte.
n1 – fluídos não newtonianos dilatante apresenta um aumento mais intenso da tensão de corte que um fluído newtoniano quando se aumenta a velocidade de corte, pelo que a viscosidade aumenta com o aumento da velocidade de corte.
Grafico Pg2.

 Valor de cedência – é a tensão de corte necessária aplicar para que se inicie a alteração



EMULSÕES

São sistemas heterógeneos constituídos por gotículas de um líquido distribuídas no seio de outro líquido com ele imiscível. Em tecnologia farmacêutica o processo de emulsificação torna-se vantajoso ao permitir:


 Aumento da superfície específica da fase interna

 Mascarar caracéres organolépticos desfavoráveis

 Proteger a substância activa

 Incorporar fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis na mesma formulação


As emulsões podem ser classificadas quanto:

  • Origem – naturais ou artificiais

  • Número de fases – simples e múltiplas

  • Tamanho das gotículas – macroemulsões clásicas ou microemulsões micelares de formação espontânea.

  • Organização de fases – O/A ou A/O

  • Via de administração-

  1. Oral – são do tipo O/A que permitem veicular substâncias oleosas ou com sabor desagradável no seio de uma fase aquosa externa contendo aromatizantes e edulcorantes.

  2. Intravenosas – são do tipo O/A, estéreis e isentas de pirogénios e toxinas, cujas gotículas oleosas devem possuir um tamanho inferior ao das hemáceas.

  3. Tópica.

O tipo de emulsão pode ser determinado por vários métodos:


 Corante – consiste na adição de um corante com afinidade para apenas uma das fases da emulsão, observando-se depois ao microscópio qual a fase corada.

Ex:


Corante hidrofílico- azul de metileno

Corante lipofílico – Sudan III


 Condutividade eléctrica – consiste na aplicação de uma corrente eléctrica à emulsão, verificando-se a passagem de corrente apenas quando a sua fase externa é aquosa devido às más características condutores da electricidade dos óleos.
 Diluição – consiste na adição de um pequeno volume de água a igual volume de emulsão observando-se depois se há dispersibilidade da emulsão em água (quando a fase externa é aquosa ocorrendo apenas um efeito de diluição) ou não (quando a fase externa é oleosa e imiscível com a água adicionada).
 Fluorescência – consiste na incidência de radiação de flourescente sobre a emulsão, havendo a emissão de fluorescência pela fase oleosa.
 Viscosidade – as emulsões A/O são normalmente mais viscosas que as O/A.
 Análise sensorial – consiste no espalhamento sobre a epiderme ou papel de uma pequena quantidade de emulsão, verificando-se um efeito evanescente quando a fase externa é aquosa e um aspecto brilhante e engordurado quando a fase externa é oleosa.
Os constituintes fundamentais e elementares de qualquer emulsão são a fase aquosa, a fase oleosa e o agente emulsivo. Os agentes emulsivos ou emulgentes são indispensáveis pois permitem a estabilização termodinâmica do sistema, aumentando a durabilidade da emulsão.

  • Sólidos finamente divididos que se dispõem na interface separando fisicamente os dois líquidos imiscíveis. Ex: Bentonite, Al(OH)3, Mg(OH)2.

  • Viscosantes (emulgentes estabilizantes ou secundários) que aumentam a viscosidade da fase externa, tornado mais difícil o movimento da fase interna.

  • Tensioactivos (emulgentes verdadeiros ou primários) que reduzem a tensão a tensão superficial das gotículas e o ângulo de contacto entre fases, permitindo a sua dispersão. Os tensioactivos são activos em concentrações muito baixas e têm elevada toxicidade, pelo que o seu uso deve ser racional. Subdividem-se em:

  • Naturais – como os fosfolípidos e sais biliares que formam uma multicamada (Saponinas)

  • Sintéticos – que conferem carga às gotículas favorecendo a sua repulsão, formando uma monocamada. (Catiónicos = sais de NH4+; Aniónicos = sulfonatos, fosfatos; Não iónicos= span, tween, derivados de PEG; Anfotéricos = lecitina, betaína, imidazol).

A escolha do emulgente depende:




  • Tipo de emulsão

  • Valor de EHL

  • Custo

  • Toxicidade

A previsão do tipo de emulsão faz-se com base em:



  • Regra de Bancroft – fase contínua externa será aquela em que o agente emulsivo é mais solúvel.

  • Tensioactivo + hidrófilo  O/A

  • Tensioactivo + hidrófilo  A/O

  • Teoria de Davies – a fase contínua externa será aquela que apresentar uma maior velocidade de coalescência.

  • Razão de volume de fases – é necessário no mínimo 25% de fase externa e um máximo de 75% de fase interna para constituir uma emulsão.



EQULÍBRIO HIDRÓFILO-LIPOFÍLICO (EHL)

Para a estabilização de um sistema disperso é necessária a formação de uma fina película de emulgente sobre as gotículas de fase dispersa de forma a minimizar o contacto entre elas. Ora para a formação dessa camada, os agentes emulsivos devem possuir grupos hidrófilos e lipófilos na sua estrutura molecular que permite a adsorção à superfície entre as duas fases.

A hidrofilia e a lipofilia dos emulgentes deve ser equilibrada de modo a evitar que sejam completamente adsorvidos por apenas uma das fases. Na prática esse equilíbrio nunca se obtém, sendo sempre o emulgente mais solúvel numa das fases do que noutra.

Em 1950, Griffin estabeleceu pela primeira vez um sistema de classificação numérico dos compostos tendo em conta as suas características hidrofílicas e lipofílicas, denominado equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL).

De uma forma genérica, emulgentes com HLB 3-6 – favorecem a formação de emulsões emulsões A/O.

HLB 8-15 – favorecem a formação de emulsões O/A.

Dois emulgentes são mais eficientes que um só!




Emulgentes A/O – 3-6 EHL EHL A/O - 3-8

Emulgentes O/A– 8-15 EHL EHL O/A - 8-16


Ex:
Emulsão O/A – leite (cerca de 4% de gordura)

Emulsão A/O – margarina (cerca de 15% de água)

Cada emulsão tem um valor de EHL próprio que corresponde ao seu número de estabilidade. O agente emulsivo ideal será aquele que tiver um valor de EHL igual ao da emulsão a preparar, sendo que para o conseguir, normalmente, se recorre ao uso de um sistema constituído por associações de diferentes emulgentes.

EHL da emulsão =EHL da fase oleosa da emulsão = EHL do sistema emulgente.

Nota:

Apesar do sistema EHL ser o mais utilizado para a classificação de compostos existem outros sistemas como é o caso do de Winsor.

É uma classificação anterior à de Griffin, que define os vários tipos de equilíbrios existentes entre a microemulsão e as fases aquosa e oleosa, como sendo:



  • Winsor I – equilíbrio entre a fase emulsionada e a oleosa em excesso, que sendo menos densa, se posiciona por cima da emulsão.

  • Winsor II – equilíbrio entre a fase emulsionada e a aquosa em excesso, que sendo mais densa, se posiciona por baixo da emulsão.

  • Winsor III – 3 fases em equilíbrio: fase oleosa superior, emulsão intermédia e fase aquosa inferior.

  • Winsor IV – sistema visualmente monofásico, constituído apenas pela microemulsão.

Sendo as emulsões sistemas dispersos termodinamicamente instáveis vão sofrer fenómenos que visam a redução da sua energia interna, que se traduzem na ocorrência de:


Floculação – agrupamentos de pequenas gotículas que são facilmente redispersas por agitação; ocorre quando o agente emulsivo se encontra em quantidade insuficiente.
Cremagem – por acção das diferenças de densidade os flóculos tendem a sedimentar ou emergir à superfície, constituindo um fenómeno reversível.
Coalescência – fusão de gotículas que leva à formação de gotículas maiores, sendo irreversível.
Envelhecimento – fusão de gotículas que leva ao aparecimento de gotículas maiores, como consequência do factor tempo e não devido à insuficiente quantidade de emulgente utilizado.
Inversao de fases

Separação de fases ou Cracking - ruptura irreversível da emulsão originando a separação da fase interna da externa.


De forma a analisar a estabilidade das emulsões ao longo do tempo, submete-se a formulação a condições extremas ou de “stress”, tais como:



  • Temperatura - geralmente as emulsões sao estáveis até temperaturas de 40-45oC, pelo que um aquecimento na ordem dos 55-60 oC pode provocar alterações das viscosidade, da partilha dos agentes emulsivos por ambas as fases ou mesmo inversão de fases (ponto de Kraft ou temperatura de inversão de fases).

  • Centriugação – aumenta o efeito da gravidade sobre a emulsão, acelerando a ocorrência de fenómenos de floculação, cremagem e separação de fases.

  • Agitação – anima as gotículas de energia o que aumenta a probabilidade de coesão e fusão com outras gotículas, favorecendo a ocorrência de fenómenos de coalescência.

  • pH – provoca a destabilização da película interfacial promovendo a migração e a coalescência das gotículas.

De modo a aumentar a estabilidade das emulsões utilizam-se sistemas de agentes emulsivos adequados e evitam-se durante o armazenamento e transporte condições que possam induzir “stress” e diminuir o prazo de validade e de utilização da emulsão.


Período de tempo durante o qual a emulsão apresenta um grau de estabilidade e homogeneidade que permite a administração rigorosa de uma mesma dose de fármaco.


  • Aumentar a fase externa;

  • Aumentar a quantidade de agente emulsivo;

  • Diminuir o tamanho das gotículas tornando-as o mais esféricas e uniformes possível;

  • Controlo da temperatura, pH e agitação a que é feito o armazenamento.


FORMULAÇÃO DE EMULSÕES

  • Substância activa

  • Fase aquoasa

  • F
    (5%)
    ase oleosa

  • Agente emulsivo – A/O (Span80) e

O/A (Tween 20)

  • Agente controlador do pH (EDTA 0,1%)

  • Antioxidante Hidrossolúvel (ácido ascórbico (0,1%))

L
( 1%)
ipossolúvel
(-tocoferol (0,05%), clorocresol (0,2%), BHT (1%), BHA(0,01%).

  • Conservante microbiológico (metilparabeno (0,18%) e propilparabeno (0,02%); benzoato de sódio (0,5%)).

  • Edulcorante, aromatizante, corante (sacarina – 0,5%; maltose; manitol)

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE EMULSÕES

  • Formação espontânea de emulsões – é um fenómeno que ocorre muito raramente, apenas quando a tensão interfacial é menor que 1mN.m-1.

  • Método Inglês – em que ocorre a adição da fase interna à fase externa

  • Método Continental – em que se procede à adição da fase externa à interna, o que potencia a ocorrência de um fenómeno de imersão de fases logo após a mistura de ambas, permitindo a obtenção de uma emulsão mais estável devido ao menor e mais uniforme tamanho das suas gotículas da fase interna.

  • Adição alternada de ambas as fases ao agente emulsivo.

O processo de emulsificação envolver o controlo de algumas variáveis que vão afectar a estabilidade de produto final, tais como:

  • Temperatura – que deve ser idêntica para ambas as fases pois permite uma diminuição da viscosidade e da tensão interfacial;

  • Intensidade e duração da agitação – por forma a reduzir e uniformizar ao máximo o tamanho das gotículas de fase interna, sem cair no exagero que pode favorecer a coalescência.

- Trabalhar sob vácuo reduz a incorporação de ar.

EQUIPAMENTOS

  • Almofarizes - agitação manual pouco intensa

  • Agitadores e misturadores – recipiente metálico de parede simples ou dupla com um sistema de agitação de pás.

  • Homogeneizadores – permite um grande grau de divisão das gotículas da fase interna.

  • Moinho coloidal – constituido por um rotor móvel e um estator fixo, recebendo em simultâneo ambas as fases da emulsão.

  • Aparelhos ultrasónicos – rendimento reduzido e dispendiosos.

CONTROLO DA QUALIDADE DAS EMULSÕES

  • Características organolépticas (cheiro, cor, aspecto)

  • Determinação da viscosidade

  • Determinação do Ph

  • Ensaio microbiológico

  • Pesquisa de impurezas

  • Identificação e doseamento da susbtância activa

Nota:

  1. Macroemulsões – gotículas da fase dispersa  400nm

  2. Miniemulsões – gotículas da fase dispersa 100-400 nm

  3. Microemulsões – gotículas da fase dispersa  100nm;

  • Aspecto translúcido;

  • Elevada estabilidade;

  • Baixa viscosidade;

  • Formação espontânea.


DISPERSÕES COLOIDAIS

São sistemas dispersos constituidos por partículas de diâmetro inferior a 0,1m distribuídas no seio de uma fase externa imiscível, possuindo propriedades semelhantes às soluções verdadeiras. ( % tensioactivos)


Podem ser classificadas como:

Quanto à fase dispersa
Colóide micelar – quando a fase dispersa se arranja em micelas esféricas, cilíndricas ou tubulares.

Colóide molecular – qando a fase dispersa é constituída por macromoléculas ou polímeros.

Colóide iónico – quando a fase dispersa é formada por macroiões.

Colóide liófilo ou colóide reversível – quando existe elevada afinidade entre a fase dispersa e a dispersante.

Colóide liófobo ou colóide irreversível – quando é inexistente a afinidade entre a fase dispersa e a dispersante.

(Sensíveis à adição de electrólitos –  potencial , ocorrendo floculação)



SUSPENSÕES

São sistemas heterogéneos constituídos por partículas sólidas insolúveis distribuídas no seio de uma fase líquida ou semi-sólida externa.

Em tecnologia farmacêutica o processo de preparação de suspensões torna-se vantajoso por permitir:


  • Mascarar características organolépticas desfavoráveis

  • Proteger a substância activa

  • Modificação da libertação do fármaco

  • Formulação de fármacos insolúveis numa forma farmacêutica líquida ou semi-sólida

  • Aumento da superfície específica do sólido.

No entanto, como todas as formas farmacêuticas, as suspensões não estão isentas de desvantagens, sendo as principais:




  • Instabilidade física

  • Transporte e armazenamento encarecida por se tratarem de preparações volumosas.

  • Formulação complexa

Obriga à utilização de:

- Agentes Molhantes: reduzem a tensão superficial do líquido permitindo que o sólido seja molhado e se distribua homogeneamente pelo líquido; (utilizam-se quando o ângulo de contacto é > 90o; têm EHL entre 6-9).

- Agentes suspensores: aumentam a estabilidade física e termodinâmica da suspensão por aumento da viscosidade da fase externa líquida.

Sendo sistesmas termodinamicamente instáveis, as suspensões vão tender a reduzir a sua enrgia interna, o que dá origem a fenómenos de:
Floculação – formação rápida de uma rede de partículas sólidas sedimentadas desorganizadas, de redispersão fácil por agitação. Este fenómeno pode ser propositadamente induzido (floculação controlada- é vantajosa porque impede o “caking”) através da adição de agentes floculantes qu podem alterar o potencial  das partículas.
Electrólitos, polímeros carregados, tensioactivos iónicos que vão aumentar (reduzir para valores negativos) o módulo do potencial , o que destabiliza o sistema disperso e induz a sedimentação das partículas sólidas.

||  5 –suspensão estável

| |≥ 30 – fenómenos de instabilidade
Caking – formação de agregados compactos de partículas, devido a fenómenos de sedimentação lenta e estabelecimento de ligações interpartículas que tornam o sedimento não redispersível.


Máximo primário – previne-se a sedimentação das partículas.

Gráfico pag 8 sebenta

Mínimo secundário – floculação devido à existência de forças de atracção pouco intensas.



Mínimo primário – sedimentação lenta que origina “caking” devido às forças de atracção muito intensas.


Formula pg9


A avaliação da estabilidade física das suspensões é feita por comparação da quantidade de sedimento, face à quantidade total de formulação, formado após ter decorrido um certo período de tempo.

De modo a aumentar a estabilidade física das suspensões utilizam-se:



  • Agentes suspensores viscosantes em quantidade adequada.

  • Redução e aumento da uniformidade do tamanho das partículas.

  • Adição de electrólitos que confere carga às partículas, favorecendo a sua repulsão.

  • Adição de polímeros que, ao adsorverem à superfíce da partícula, vão impedir a sua aproximação e compactação.

Nota:

A maioria das suspensões apresenta um comportamento reológico do tipo “fluído não-newtoniano pseudoplástico”.



FORMULAÇAO DE SUSPENSÃO

  • Substância activa

  • Veículo suspensor

  • Agente molhante (tensioactivos)

  • Agente suspensor (carboximetilcelulose – 2%; bentonite – 2-5%)



  • Agente controlador de pH

  • Antioxidantes (0,1%)

  • Conservante microbiológico (<1%)

  • Edulcorante, aromatizante, corante

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES

  • Por precipitação de constituintes da formulação através de alterações de pH, solvente, salinidade di veículo suspensor

  • Por dispersão de um sólido finamente dividido e micronizado num veículo suspensor adequado.

EQUIPAMENTOS

  • Agitadores e misturadores de corte elevado

  • Homogeneizadores

CONTROLO DA QUALIDADE DAS SUSPENSÕES

  • Caracteres organolépticos (cheiro, cor, aspecto)

  • Identificação e doseamento da substância activa

  • Pesquisa de impurezas

  • Determinaçao da viscosidade (reologia)

  • Determinação do pH

  • Uniformidade de conteúdo/teor

  • Ensaio microbiológico

  • Taxa e volume de sedimentação

  • Facilidade de redispersibilidade

  • Determinação do potencial 

  • Estabilidade física (em condições de destabilização)

  • Temperatura e tensão gravitacional

  • Dimensão das partículas suspensoras


AEROSSOLES

São sistemas heterogéneos constituídos por partículas sólidas ou líquidas distribuídas no seio de uma fase gasosa.

Os aerossoles farmacêuticos podem ser administrados por:

- Via sublingual

- Via tópica

- Via inalatória:


  • apresenta uma grande superfície de absorção com elevada irrigação sanguínea;

  • evita o efeito de 1ª passagem;

  • não invasivos.



A inalação pode realizar-se tanto pela boca como pela cavidade nasal verificando-se que uma maior quantidade de partículas atinge os alvéolos quando se faz por via bucal. Ao longo do percurso no tracto respiratório ocorrem grandes perdas devido à deposiçao das partículas no tracto respiratório, o que ocorre por vários mecanismos:
Imapcto de inércia – consiste na deposição das partículas inaladas devido à não alteração da sua trajectória, mesmo quando sujeitas a alterações do fluxo de ar; ocorre sobretudo em locais de ramificação como a bifurcação da traqueia e de mudança abrupta de direcção como a garganta (partículas grandes 1-100m)
Sedimentação – a acção da gravidade provoca a sedimentação das partículas inaladas consoante o seu tamanho e densidade, sendo o fenómeno traduzido pela equação de Stokes.
Difusão de partículas pequenas  5m
Precipitação electrostática

É altamente influenciada pelo seu diâmetro aerodinâmico que representa a densidade, diâmetro e forma da partícula. O tamanho ideal das partículas de um aerossol deve estar compreendido entre 2-5 m, pois verifica-se que:


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