Revisão/Atualização em Nefrologia Pediátrica: Aspectos atuais do tratamento da síndrome nefrótica idiopática infantil



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Revisão/Atualização em Nefrologia Pediátrica: Aspectos atuais do tratamento da síndrome nefrótica idiopática infantil

Clotilde Druck Garcia,Viviane Barros,Tatiana Michelon

Departamento de Nefrologia e Pediatria


Fundação Faculdade Federal de Ciên­cias Médicas de Porto Alegre
Serviço de Nefrologia Pediátrica do Complexo Hospitalar da
Santa Casa de Porto Alegre
Endereço para correspondência: Clotilde Druck Garcia
Rua Correia Lima, 1493 – Morro Santa Teresa
CEP 90850-250 – Porto Alegre RS
Tel.: (051) 221-7656 – Fax (051) 228-0496

Introdução

A síndrome nefrótica pode ser primária ou associada a várias doenças sistêmicas (les, diabete melito, sífilis, hepatite, sida, toxoplasmose, cmv, malária, linfoma) ou a uso de drogas e exposição a metais pesados.1, 2 Neste texto será abordado o tratamento da síndrome nefrótica primária ou idiopática. A maioria das crianças com síndrome nefrótica idiopática apresenta glomerulopatia de lesões mínimas (lgm) em que a microscopia óptica mostra glomérulos relativamente normais e à microscopia eletrônica identifica-se fusão difusa dos podócitos. Outros achados histológicos também têm sido identificados, tais como glomeruloesclerose segmentar e focal (gesf), proliferação mesangial difusa e depósito de igm, com ou sem C3.

A experiência demonstra que a resposta à corticoterapia é o melhor indicador de prognóstico do que as características histológicas. Em função da resposta ao corticosteróide, dois tipos de síndrome nefrótica podem ser definidos: córtico-sensível, em que a proteinúria cede rapidamente, e córtico-resistente, em que o corticosteróide não induz remissão.

Tratamento

Tratamento Sintomático

Edema

A resolução do edema acontece quando cessa a proteinúria. Enquanto isso não ocorre, deve-se restringir o sal. A restrição de líquidos raramente se faz necessária, exceto quando há edema importante e hiponatremia (Na < 125 mEq/l). Os diuréticos devem ser usados com cuidado em crianças pelo risco de hipovolemia, complicações tromboembólicas e precipitação de insuficiência renal aguda. Pacientes com edema severo ou instabilidade hemodinâmica beneficiam-se de infusão de albumina seguida de diurético. Se a creatinina for normal, espironolactona pode ser prescrita na dose de 5 a 10 mg/kg3.



Tromboembolismo

Os pacientes nefróticos com hipoalbuminemia severa apresentam risco de complicações tromboembólicas.4 A prevenção dessa complicação inclui mobilização, medidas para evitar hemocon­centração secundária à hipovolemia e tratamento precoce da sepse. É sugerida profilaxia com baixa dose de aspirina e dipiridamol para pacientes de risco (albumina abaixo de 2 g/dl, fibrinogênio acima de 6 g/l, ou nível de antitrombina III < 70% do normal). Heparina é reservada para o tratamento do tromboembolismo estabelecido. 5

Infecções

A criança nefrótica tem maior risco de infecções, em especial peritonites, as quais devem ser prontamente identificadas e tratadas. 6

As vacinas, embora possam desencadear recidiva da síndrome nefrótica, são necessárias (além das habituais, a do pneumococo) e estão indicadas para as crianças nos períodos de remissão, quando a imunossupressão for ausente ou mínima. 7

Metabolismo Mineral

O uso prolongado de corticosteróide causa osteopenia e, paralelamente à proteinúria, ocorre perda dos metabólitos da vitamina D. Nessa situação, é sugerido utilizar suplementação de cálcio (500 mg/dia) e vitamina D (2000 a 4000 unidades). 5

Dislipidemia

Pacientes com síndrome nefrótica persistente apresentam dislipidemia grave e podem nescessitar dieta e hipolipemiantes, que resolvem parcialmente o problema. 8

Tratamento Específico

O tratamento específico envolve o uso de drogas que atuem sobre a lesão glomerular e tem como objetivo obter remissão da síndrome nefrótica, evitando as recidivas, com o mínimo de efeitos adversos.

Tratamento Inicial

A droga de escolha para o início do tratamento é a prednisona. O esquema proposto pelo “International Study of Kidney Disease in Children” (iskdc) 9 é o seguinte: prednisona em doses de 60 mg/m2/dia divididas (máximo 80 mg/dia) por 4 semanas, seguida por prednisona em doses de 40 mg/m2 ( dose máxima de 60 mg/dia) divididas por 3 dias na semana, durante 4 semanas. A utilização desse esquema proporcionou a resposta inicial em 93% das crianças com LGM. 9 Entretanto, as recidivas são freqüentes e o uso mais prolongado de corticosteróide tem sido utilizado pela maioria dos nefrologistas pediátricos. Os resultados de um estudo multicêntrico alemão utilizando 60 mg/m2/dia por 6 semanas, seguidos de 40 mg/m2 em dias alternados por mais 6 semanas, com redução gradativa a cada 15 dias, demonstrou remissão mais prolongada e efeitos colaterais semelhantes aos de 8 semanas de tratamento. 10

Tratamento das Recidivas

A recidiva da síndrome nefrótica é comum, ocorrendo em cerca de 60% das crianças, sendo usualmente tratada com outro curso de corticosteróide: 60 mg/m2/dia de prednisona até a cessação da proteinúria, por 3-5 dias consecutivos, seguidas por 40 mg/m2/48h por mais 6 semanas e redução gradual posterior.

Tratamento das Recidivas Freqüentes ou Córtico-Depêndencia

Aproximadamente 40% das crianças necessitam de vários cursos de prednisona, ou devem utilizá-la continuamente, para que se evitem novas recidivas. Recidiva freqüente significa a ocorrência de dois ou mais episódios nos 6 meses após a resposta inicial. A recidiva precoce e/ou freqüente não constitui indicação, a princípio, para o uso de outras drogas. O tratamento das recidivas freqüentes pode, em geral, ser realizado de duas maneiras: induzindo a remissão e retirando a prednisona em 4 semanas, ou retirando-a lentamente, em períodos que variam de 3 a 18 meses. Alguns autores afirmam que a dose total é menor na retirada rápida, enquanto outros entendem que o número de remissões é menor com a lenta. Nos pacientes córtico-dependentes deve ser identificada a menor dose de prednisona que seja suficiente para mantê-lo sem recidiva.

Efeitos Colaterais dos Corticosteróides

São muitos os efeitos colaterais dos corticosteróides, sendo os mais importantes em crianças: obesidade, dislipidemia, déficit de crescimento e cataratas. Um novo corticosteróide, o deflazacort, foi utilizado em crianças nefróticas. Foi eficaz no tratamento da proteinúria e mostrou uma tendência, embora não estatisticamente significativa, a apresentar menos efeitos adversos. A equivalência de dose é de 5 mg de prednisona para 6 mg de deflazacort. 11

Indicações para Terapias Alternativas

As medicações utilizadas como alternativas no tratamento da síndrome nefrótica recidivante freqüente, ou córtico-dependente, são levamisole, ciclofosfamida e clorambucil.

A ciclosporina é utilizada como droga de terceira linha. Entretanto, os possíveis efeitos adversos restringem o uso dessas medicações a casos severos ou associados à toxicidade dos corticosteróides como indicado na tabela 1:




Tabela 1
Indicações para terapia alternativa
(adaptado de Barrat & Clark, 1994)

1. Recidiva com doses de prednisona entre 0,5 e 0,9 mg/kg/48 horas associada a uma ou mais das seguintes condições:

- efeitos colaterais inaceitáveis da terapia com corticosteróide.

- alto risco de toxicidade - adolescentes.

- recidivas severas: hipovolemia e trombose

2. Recidiva com dose de prednisona > 1 mg/kg/48 horas.

Levamisole tem sido utilizado por alguns grupos com sucesso, principalmente nas recidivas freqüentes, em casos não muito severos.12 Tem como principal efeito adverso granulocitopenia. A dose utilizada é de 2,5 mg/kg/48 horas.

Ciclofosfamida é utilizada na dose de 2 mg/kg/dia por 12 semanas, ou 3 mg/kg/dia por 8 semanas, associada à prednisona com monitorização do leucograma.

Clorambucil é utilizado na dose de 0,15 mg/kg/dia por 8 semanas, iniciando-se após remissão da síndrome nefrótica, associada com prednisona em esquema de retirada.

Tanto o clorambucil como a ciclofosfamida têm eficácia semelhantes. Setenta por cento das crianças com recidivas freqüentes e sem córtico-depen­dência apresentam remissão prolongada. Das crianças córtico-dependentes, 30% respondem com remissão prolongada. Para estas últimas, sugere-se o uso de ciclofosfamida por 12 semanas na dose de 2 mg/kg/dia (dose cumulativa de 168 mg/kg). Após 12 semanas de tratamento, 70% entram em remissão prolongada sem apresentar efeitos colaterais. 13 O curso prolongado com utilização de clorambucil está contra-indicado, pois ultrapassaria a dose segura.

Ciclosporina é a droga de terceira ou quarta linha nos pacientes córtico-dependentes. Tem uma boa resposta. O paciente fica livre da prednisona ou passa a utilizar uma dose não tóxica, em torno de 90% dos casos. O inconveniente da ciclosporina é a dependência. O paciente passa de córtico-dependente a ciclosporina-dependente. A dose inicial é de 5 a 6 mg/kg/dia divididas em duas tomadas, por 6 meses; posteriormente, procura-se diminuir lentamente para uma dose mínima de 2,5 mg/kg/dia. A dose deve ser ajustada de acordo com a monitorização farmacocinética, como será visto adiante, com o objetivo de fornecer um tratamento eficaz com o mínimo de efeitos adversos. A ciclosporina está contra-indicada para pacientes que tiverem um grau importante de atrofia tubular e fibrose intersticial na biópsia renal. 14

Tratamento da Síndrome Nefrótica Córtico-Resistente

Os pacientes que não entrarem em remissão nas primeiras 4 semanas com dose plena devem receber pulsoterapia com metilprednisolona, 20 a 30 mg/kg/dose (máximo de 1 g/dia), num total de 6 doses, em dias alternados. Somente após, pode-se rotulá-los como córtico-resistentes.15 Independentemente da classificação histológica, a córtico-resistência ocorre em 17% a 22% das crianças com síndrome nefrótica primária, sendo a maioria delas portadoras de gesf. Os pacientes córtico-resistentes têm duas opções de tratamento: uso de ciclofosfamida associado a pulsos de metilprednisolona por períodos prolongados 16 e/ou uso de ciclosporina. 17 Conforme estudo controlado internacional (iskdc), 18 a ciclofosfamida não tem efeito no tratamento desses pacientes; entretanto, o grupo de Mendoza insiste em demonstrar seus bons resultados. 19 Utilizam um esquema bastante agressivo com corticosteróide: solumedrol na dose de 30 mg/kg por via intravenosa (pulse), em dias alternados, no total de 6 doses. Se a proteinúria persistir é associada ciclofosfamida na dose de 2 a 2,5 mg/kg/dia por 8 a 12 semanas; o pulse é realizado uma vez por semana por mais 8 semanas associado à prednisona (2 mg/kg/48 horas), uma vez a cada 2 semanas por 8 semanas, uma vez por mês por 8 meses e uma em cada 2 meses por 6 meses. A dúvida na escolha do tratamento da síndrome nefrótica córtico-resistente com o esquema de Mendoza ou ciclosporina persiste. Nesse sentido, está sendo iniciado um estudo multicêntrico randomizado apoiado pelo “North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study” (naprtcs): um grupo seguirá o esquema de Mendoza e outro administrará ciclosporina associada à prednisona.

Há relato do uso bem sucedido de mofetil micofenolato no tratamento de doenças glomerulares córtico-resistentes. 20 Entretanto, o grupo avaliado consta de 8 adultos com diferentes tipos de glomerulopatias, havendo necessidade de estudos contro­lados em crianças. Os pacientes córtico-resistentes são o grupo de pior prognóstico e tendem a evoluir mal, com perda progressiva da função renal, além da exposição permanente ao estado nefrótico com todas as suas potenciais complicações. 1, 21

Uso de Ciclosporina

A ciclosporina pode ser usada com sucesso em pacientes córtico-resistentes, observando-se que a função renal seja normal e a biópsia pré-tratamento não demonstre a presença de lesão intersticial importante, grau III pela classificação de Habib. 14,22 Ainda não há um tratamento amplamente aceito para os pacientes córtico-resistentes. A ciclosporina tem surgido como uma alternativa para o tratamento desses pacientes, justificando sua ampla aceitação e emprego sistemático nesta situação. 23 Remissão parcial ou total tem sido observada em 40% a 78% dos pacientes córtico-resistentes tratados com ciclosporina, especialmente se associada a baixas dosagens de prednisona (1 mg/kg/dia por 30 dias, seguida por 1 mg/kg/48 horas por 6 meses e, após, uma diminuição progressiva até 2,5 mg/kg/dia). A eficácia aumenta com o uso concomitante de corticosteróide, possivelmente pela similaridade de ação entre as duas drogas. 14 Inclusive foi alcançada remissão em 8 de 10 pacientes com síndrome nefrótica córtico-resistente, com a utilização de ciclosporina associada a pulses com metilprednisolona. 24 A remissão ocorre geralmente no primeiro mês de tratamento. Se ultrapassar o período de 3 a 4 meses, deve-se considerar o tratamento inefetivo. Podem ocorrer recidivas subseqüentes, geralmente tratadas com aumento da dose de corticosteróide. 25

Observa-se que a ciclosporina modifica o padrão de resposta ao corticosteróide, pois o paciente que era resistente passa a responder a essa medicação. A proteinúria assume comportamento reversível frente à interrupção da droga, portanto é necessária sua manutenção, 26 tornando-se comum o fenômeno de “ciclosporina-dependência”. Nos pacientes com função renal prévia normal e sem hipertensão grave, o esquema terapêutico criterioso e bem controlado não produz severa toxicidade renal ou extra-renal. 22, 27 A longo prazo a droga reduz a proteinúria, de modo que não só promove a remissão da síndrome nefrótica, amenizando a progressão da gesf para insuficiência renal crônica terminal, como também propicia melhora significativa no crescimento das crianças e reduz a necessidade de hospitalizações por complicações da síndrome nefrótica. 28, 29

Em resumo, de acordo com a metanálise realizada por Nogueira e cols., 30 os dados disponíveis atestam significativa superioridade da ciclosporina (sobre placebo ou sobre outro agente imunossupressor) em induzir remissão (parcial ou completa), reduzir a proteinúria, aumentar a proteinemia e manter a taxa de filtração glomerular em níveis adequados nos pacientes córtico-resistentes. As complicações observadas em pacientes com glomerulopatias não diferem daquelas descritas em pacientes submetidos a transplante, porém são menos freqüentes porque a remissão da síndrome nefrótica ocorre com doses menores do que as utilizadas em transplante.

Monitorização Farmacocinética da Ciclosporina e Ajuste da Dose

Considerando-se a estreita janela terapêutica da ciclosporina, o objetivo é adequar sua eficácia imunossupressora ao máximo de segurança no manejo clínico e garantir a adesão dos pacientes submetidos a essa terapia. 31

Em síndrome nefrótica, o regime mais empregado até o momento é a dosagem por peso (5-6 mg/kg/dia) dividida em 2 tomadas, com intervalos de 12 horas, ajustadas de acordo com os níveis sangüíneos na 12a hora após seu uso (trough level TL), medidos por cromatografia líquida de alta performance (hplc) (considerado o procedimento de referência para a determinação da concentração de ciclosporina em fluidos biológicos 32 ou por radioimunoensaio poli ou monoclonal). Todavia, na experiência em transplante renal, já se demonstrou não ser essa prática segura, nem eficaz e tampouco correlacionada aos eventos clínicos. Isto pode ser justificado pela ocorrência da variabilidade farmacodinâmica para uma mesma dose, por falha na obtenção de amostras sangüíneas no tempo correto e por uma correlação pobre entre um único ponto de TL e a real exposição à droga. A estratégia mais adequada para a individualização do tratamento é a determinação da área sob a curva tempo-concentração da Ciclosporina (auc). 33

Curvas Abreviadas de Exposição Tempo-Concentração da Ciclosporina

A maior estabilidade farmacocinética intra e inter-individual permite a utilização de fórmulas abreviadas para cálculo da auc, o que pro­porciona uma estimativa real da exposição à ciclosporina mais confiável do que o tl. Essa estratégia possibilita uma redução de até 75% do número de amostras sangüíneas necessárias para o cálculo da auc total com seis pontos e, conseqüentemente, redução importante no custo da monitorização. 34

A análise comparativa entre diferentes formas de cálculo da área sob a curva tempo-concentração de ciclosporina, realizada em crianças transplantadas em acompanhamento pela equipe de Nefrologia Pediátrica da Santa Casa de Porto Alegre, revelou uma forte e significativa correlação entre as curvas abreviadas e a curva total com 8 pontos. 35 Desta forma, o cálculo da auc abreviada, utilizando as con­centrações com apenas dois pontos na curva (2 e 6 horas) parece ser o mais sensato para a monitorização de crianças por repre­sentar um método menos invasivo, já que reduz o número de punções. O cálculo, conforme publicado por Amante & Kahan, 34 é o seguinte:


auc26 = (2,4 x C2) + (7,7 x C6) + 195,8 (ng x h/ml)

Concentração média no intervalo de doses (Cav) [ng/ml]:

Cav = auc / 12, sendo 12 o intervalo de horas entre as duas administrações diárias da droga.
Temos também utilizado o cálculo da curva baseados somente na terceira hora, adotando-se a seguinte fórmula: 36

auc3 = C3 X 8

Cav = auc /12, sendo 12 o intervalo de horas entre as duas administrações diárias da droga.

O Cav recomendado é de no máximo 550 ng/h/ml. Entretanto, nos pacientes córtico-resistentes e ciclosporina-resistentes iniciais podem ser tentadas doses maiores, principalmente naqueles com hipercolesterolemia importante, cuidando-se para não haver uma piora da função renal superior a 30% do valor da creatinina basal. O colesterol sérico tem sido considerado como um fator a ser observado para o correto ajuste de dose, 37 uma vez que níveis de colesterol elevados podem impedir que sejam atingidos níveis terapêuticos da droga. 38 Na verdade, a hipercolesterolemia determina uma “regulação para menos” (“down regulation”) do complexo receptor de ldl, impedindo com isso a entrada de ciclosporina na célula, já que além de o ldl constituir um importante carreador da droga no plasma também facilita o transporte através da membrana celular. 39

Com efeito, existe um estudo mostrando uma correlação significativa entre os níveis séricos de colesterol prévios ao início da terapia com ciclosporina e a variação percentual da proteinúria em pacientes portadores de síndrome nefrótica córtico-dependente e córtico-resistente. 37 Então, o emprego de doses maiores de ciclosporina em pacientes nefróticos com hipercolesterolemia severa poderia resultar em benefício adicional, permitindo uma ação mais efetiva com relação à redução da proteinúria.

A ciclosporina atualmente corresponde à ultima oportunidade para os pacientes que não responderam a outras formas de tratamento. Entretanto, sua prescrição deve ser cuidadosa, devendo a indicação do uso ser bem analisada, com controles rígidos e com observância de rigorosos protocolos.

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