Potencialidade do uso de sistemas nanoestruturados contendo ácido ursólico para a otimização da terapia da doença de Chagas



Baixar 237.34 Kb.
Página1/6
Encontro11.06.2018
Tamanho237.34 Kb.
  1   2   3   4   5   6

Aluno: Juliana Palma Abriata Barcellos
Título: “Potencialidade do uso de sistemas nanoestruturados contendo ácido ursólico para a otimização da terapia da doença de Chagas”
Orientador: Prof. Dr. Juliana Maldonado Marchetti
Data da Defesa: 07/02/2014

RESUMO

BARCELLOS, J. P. A. Potencialidade do uso de sistemas nanoestruturados contendo ácido ursólico para a otimização da terapia da doença de Chagas. 2013. 67f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2013.

A doença de Chagas é causada pelo parasita Trypanossoma cruzi e acomete milhões de pessoas, principalmente as de baixa renda em países subdesenvolvidos e é, por isso, negligenciada pela indústria farmacêutica, não existindo uma terapia eficaz contra os parasitas na fase crônica da doença. Estudos preliminares demonstraram que o ácido ursólico apresenta atividade tripanocida. Entretanto, este fármaco possui baixa solubilidade em água, o que prejudica a sua biodisponibilidade. Entre outros sistemas de liberação de fármacos, as nanopartículas poliméricas são promissoras devido a sua capacidade de liberação modificada. Além disso, os sistemas nanoencapsulados destacam-se pela alta eficiência de encapsulação do fármaco, proteção contra degradação, e menor possibilidade de causar irritação, devido ao recobrimento polimérico. O estudo teve início com a adaptação do método analítico já desenvolvido e validado pelo nosso grupo, revelando-se robusto frente a alterações na proporção da fase móvel e no pH, mantendo-se linear, exato e preciso tanto para a quantificação do ácido ursólico nas nanopartículas, quanto no meio de dissolução.A formulação obtida neste estudo pela técnica da nanoprecipitação apresentou menor tamanho de partícula e menor índice de polidispersividade, com um perfil monomodal; um potencial zeta de -36 mVe uma eficiência de encapsulação de 94,1±1,31%. O tamanho das partículas demonstrou ser compatível com os valores observados nas análises de espalhamento dinâmico de luz, embora tenha apresentado uma característica agregada e ligeiramente esférica. O meio dispersante, em análises de espalhamento dinâmico de luz, demonstrou ser importante para o melhor conhecimento das nanopartículas de ácido ursólico. Com relação à análise físico-química, não foi possível uma visualização correta dos grupamentos das nanopartículas de AU. A determinação do coeficiente de partição é uma análise importante e nos permitiu avaliar a lipofilicidade do ácido ursólico. Na determinação do coeficiente de solubilidade do ácido ursólico, o lauril sulfato de sódio foi o tensoativo de escolha para o estudo in vitro do perfil de liberação, solubilizando aproximadamente 300 μg.mL-1 de fármaco, mas não foi possível a realização do estudo in vitro do perfil de liberação provavelmente devido a sua característica altamente lipofílica. O estudo da citotoxicidade por ensaio de resazurina mostrou que a formulação escolhida não

alterou a viabilidade celular, não apresentando toxicidade para o meio biológico, sendo também capaz de reduzir a viabilidade dos parasitas em aproximadamente 50%. A avaliação da atividade biológica do ácido ursólico apresentou uma redução acentuada (p<0,001) dos tripomastigotas quando comparados ao grupo I que pode ser decorrente da liberação sustentada nesse modelo de nanopartículas poliméricas.Como conclusão, pode-se propor uma abordagem quimioprofilática, considerando a necessidade dessa medida de segurança para pacientes que recebem transfusão sanguínea no Sistema Único de Saúde no Brasil.


Palavras-chave: sistemas de liberação de fármacos; policaprolactona; nanopartículas poliméricas; ácido ursólico; nanoprecipitação

ABSTRACT

BARCELLOS, J. P. A. Potential use of nanostructured systems containing ursolic acid to optimize the therapy of Chagas disease. 2013. 67f. Dissertation (Master). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2013.

Chagas disease is caused by parasite Trypanosoma cruzi and affects millions of lowincome in developing countries and because of that it is neglected by the pharmaceutical industry and there is no effective therapy against parasites in the chronic phase of the disease. Preliminary studies showed that ursolic acid presents tripanocidal activity. However, it has low water solubility, which reduces its bioavailability. Among the existing drug delivery systems, polymeric nanoparticles play a central role, due to their ability to sustain or control the release of drugs. Moreover, nanocoated systems are distinguished by high drug encapsulation efficiency, protection from degradation, and less likely to cause irritation due to their polymeric coating. This study began with an adaptation of the analytical method

previously developed and validated by our group, revealing robust against change in the proportion of the mobile phase and the pH, keeping linear, accurate and precise for both the quantification of ursolic acid in nanoparticle and dissolution medium. The formulation prepared by nanoprecipitation presented low particle size and polidispersity indexes, with monomodal profile, zeta potential -36 mV and encapsulation efficiency of 94,1±1,31%. The particle size showed was compatible with the values observed in the analysis of dynamic light scattering, although formation of aggregate and slightly spherical feature were seen. As for dispersant medium, in the analysis of dynamic light scattering, shown to be important for a better understanding of ursolic acid nanoparticles. With respect to physical and chemical analysis was not possible to visualize clusters of ursolic acid nanoparticles. The determination of the partition coefficient is important in order to evaluate the lipophilicity of ursolic acid. In determination the solubility of ursolic acid, sodium lauryl

sulphate was the surfactant of choice for the in vitro release profile study, solubilizing approximately 300 mg.mL-1 drug, but it has not been possible to conduct the study in vitro profile release possibly due to its highly lipophilic character. The study of resazurin cytotoxicity assay showed that the formulation chosen did not affect cell viability and is not toxic to the biological environment, also being able to reduce the viability of parasites in approximately 50%. The evaluation of biological activity of ursolic acid in animals experimentally infected with Y strains Trypanosoma cruzi showed a marked reduction of trypomastigotes (p<0,001) when compared to group I that may result from sustained release polymeric nanoparticles in this model. To conclude, chemoprophylactic approach should be proposed considering there is a need to measure the safety for patients receiving blood transfusion in Brazil.

Keywords: drug delivery systems; polycaprolactone; polymeric nanoparticles; ursolic acid; nanoprecipitation.

Aluno: Tiago Dal-Cin de Paula
Título: “Efeito relaxante do composto doador de óxido nítrico e inibidor de COX ‘’NCX2121’’ na aorta de ratos hipertensos renais”
Orientador: Prof. Dr. Lusiane Maria Bendhack
Data da Defesa: 11/03/2014

RESUMO

PAULA T. D. Efeito relaxante do composto doador de óxido nítrico e inibidor de COX (NCX2121) na aorta de ratos hipertensos renais. 2014. 067f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014.

O endotélio vascular é responsável por várias funções como o controle do tônus vascular pela produção e/ou liberação de substâncias vasoconstritoras (EDCFs) e relaxantes (EDRFs). Na hipertensão arterial ocorre disfunção endotelial caracterizada pelo desequilíbrio entre EDCFs e EDRFs. Vários autores sugerem que essas alterações são decorrentes do aumento nas concentrações de espécies reativas de oxigênio (EROs). As EROs podem afetar a sinalização, produção e/ou biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), principal EDRF, assim como aumentar os níveis de prostanóides como prostaglandinas e tromboxanos, EDCFs produtos da COX. O principal alvo para o NO é a ativação da guanilil ciclase solúvel (GCs) no musculo liso vascular causando vasorelaxamento. No modelo de hipertensão arterial dois rins um clipe (2R-1C), ocorre aumento nos níveis de EROs e ativação da NADH/NADPH-oxidase, principal enzima produtora de EROs em células endoteliais. Em nosso estudo, utilizamos o composto NCX2121, que é estruturalmente formado por um doador de NO e inibidor da COX (indometacina). O estudo teve por objetivo caracterizar farmacologicamente a resposta relaxante do NCX2121 na aorta de ratos hipertensos 2R-1C e investigar a contribuição do endotélio vascular e das EROs para essa resposta. Verificamos que o composto NCX 2121 produz relaxamento da aorta de ratos 2R e 2R-1C, que é reduzido pela remoção do endotélio e inibição da enzima NO-Sintase (NOS). O relaxamento do composto NCX 2121 deve ser promovido pelo NO, uma vez que em aortas sem endotélio esse relaxamento foi abolido pelo ODQ. Porém, foi apenas reduzido em aortas com endotélio, isoladas de ratos normotensos (2R) e não foi alterado nas aortas com endotélio, isoladas de ratos 2R-1C. O NCX 2121 não alterou a fosforilação dos sítios de ativação ou inibição da eNOS. O NO não foi detectado em solução por análise amperométrica. O composto NCX2121 aumentou a concentração citosólica de NO, medida pela sonda fluorescente sensível a NO (DAF-2DA), por microscopia confocal. Na aorta de ratos 2R-1C, o relaxamento estimulado com o composto NCX2121 foi inibido pelas EROs e os níveis de EROs em células endoteliais isoladas, foi reduzido pelo composto NCX2121. O composto NCX 2121 reduziu os níveis de tromboxano na aorta de ratos 2R e 2R-1C. Os nossos resultados demonstram que o composto NCX2121 promove relaxamento pela liberação intracelular de NO e inibição da COX por reduzir a produção de prostanóides vasoconstrictores como o tromboxano. O composto NCX2121 não interfere com a ativação da NOS, mas reduz as EROs nas células endoteliais.

Palavras chave: Hipertensão, Doador de NO, Inibidor da COX, Disfunção endotelial, Óxido nítrico, Ciclooxigenase



ABSTRACT

PAULA T. D Relaxation induced by the nitric oxide donor and COX inhibitor (NCX2121) in the renal hypertensive rat aorta. 2014. 067f. Dissertation (Master). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014.

The vascular endothelium plays multiple roles on the tone control by the production and/or release of contractile factors (EDCFs) and relaxing factors (EDRFs). There is an imbalance between EDCFs and EDRFs in hypertension that is defined by endothelial dysfunction. In accordance to several authors, these alterations are due to increased production of reactive oxygen species (ROS). The ROS can affect the nitric oxide (NO) signaling, production and bioavailability that is the major EDRF. ROS can also increase the levels of prostaglandins and thromboxane (TX) that are EDCFs products of COX. The main target for NO is the activation of soluble guanylyl-cyclase (sGC) in the vascular smooth muscle cells causing vasorelaxation. In renal hypertensive rats (2K-1C), there is an increased production of ROS by NADH-NADPH-oxidase in the rat aorta endothelial cells. In the present study we used the compound NCX2121, in which chemical structure there is a NO donor and a non-selective COX inhibitor indomethacin. This study aimed to pharmacologically characterize the NCX2121 relaxing effect in 2K-1C rat aorta, and to investigate the contribution of the endothelial factors and ROS for this response. We verified that the relaxation-induced by NCX2121 was impaired by the endothelium removal and NO-synthase (NOS) inhibition. The relaxation induced by NCX2121 is due to NO, since sGC inhibition by ODQ completely abolished its effect in denuded endothelium 2K-1C rat aorta. However, in intact endothelium normotensive 2K rat aorta, the relaxing effect of NCX2121 was only partially inhibited whereas in 2K-1C it was not changed. NCX2121 did not change the phosphorylation sites of activation or inhibition of NOS. NO was not detected by amperometry in the organ bath during the relaxation induced by NCX2121, but it was measured in the cell cytoplasm by confocal microscopy. The vasorelaxation was inhibited by ROS, and NCX2121 decreased the ROS in isolated endothelial cells. NCX2121 reduced TX in 2K and 2K-1C rat aortas. Therefore, our results indicate that the compound NCX2121 induces relaxation by intracellular NO release and COX inhibition by the reduced production of contractile prostanoids such as TX. The compound NCX2121 does not modulate NOS, but it decreases ROS in the endothelial cells.

Key words: Hypertension, NO-donor, COX inhibitor, endothelial dysfunction, nitric oxide, cyclooxigenase

Aluno: Erick Vicente da Silva Motta
Título: “Desenvolvimento e validação de método analítico por CLAE-UV-DAD para quantificação e análise sazonal de derivados galoilquínicos nas folhas de Copaifera langsdorffii”
Orientador: Prof. Dr. Jairo Kenupp Bastos
Data da Defesa: 24/03/2014

RESUMO

MOTTA, E V. S. Desenvolvimento e validação de método analítico por CLAE-UV-DAD para quantificação e análise sazonal de derivados galoilquínicos nas folhas de Copaifera langsdorffii.

2014. 212f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto –

Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014.

Copaifera langsdorffii (Fabaceae, Caesalpinioideae), conhecida popularmente como “copaíba”, “copaibeira” ou “pau d’óleo”, é uma árvore de grande porte que se encontra amplamente distribuída pelo Brasil, desde a floresta amazônica até a vegetação do cerrado. A oleorresina, constituída principalmente por sesquiterpenos e diterpenos, é utilizada na medicina popular no tratamento de desordens infecciosas e inflamatórias. Por outro lado, estudos sobre suas folhas, as quais são constituídas majoritariamente por flavonoides e derivados galoilquínicos, são escassos. Assim, foi proposto o isolamento de marcadores químicos, desenvolvimento e validação de método analítico por CLAE-UV-DAD, bem como o estudo sazonal. O extrato bruto obtido das folhas foi particionado com solventes de polaridade crescente: diclorometano, acetato de etila e n-butanol. As frações em n-butanol e aquosa apresentaram, majoritariamente, compostos polares, dentre os quais se destacaram os derivados galoilquínicos. Para isolamento desses compostos utilizaram-se a cromatografia de permeação em gel de Sephadex LH-20 e a cromatografia líquida de alta eficiência preparativa. Nas análises por CLAE-UV-DAD empregou-se coluna analítica Synergi Polar-RP (100 mm x 3,0 mm, 2,5 μm) e fase móvel composta por ácido fórmico-água (0,1:99,9, solvente A) e isopropanol- metanol-acetonitrila (0,5:4:6, solvente B). O gradiente de eluição foi A:B (90:10 para 85:15) em 8,33 minutos, seguido por A:B (85:15 para 64:36) até 29,17 minutos, utilizando vazão de 0,68 mL/min. Os estudos de sazonalidade foram realizados com 10 acessos de C. langsdorffii cultivados no Sítio Beija-Flor (Cajuru/SP). A partir da fração aquosa foram isolados e identificados 16 derivados galoilquínicos: ácido 5’-O-metil-3-Ogaloilquínico (AGQ-1), ácido 5’’-O-metil-3,4-di-O-galoilquínico (AGQ-2), ácido 5’,5’’-di-Ometil- 3,4-di-O-galoilquínico (AGQ-3), ácido 3,4-di-O-galoilquínico (AGQ-4), ácido 5’’-Ometil- 3,5-di-O-galoilquínico (AGQ-5), ácido 5’-O-metil-3,5-di-O-galoilquínico (AGQ-6), ácido 5’-O-metil-3,4-di-O-galoilquínico (AGQ-7), ácido 5’,5’’-di-O-metil-3,5-di-Ogaloilquínico (AGQ-8), ácido 5’,5’’-di-O-metil-4,5-di-O-galoilquínico (AGQ-9), ácido 3,5-di- O-galoilquínico (AGQ-10), ácido 4,5-di-O-galoilquínico (AGQ-11), ácido 5’-O-metil-4,5-di- O-galoilquínico (AGQ-12), ácido 5’’-O-metil-4,5-di-O-galoilquínico (AGQ-13), ácido 3,4,5- tri-O-galoilquínico (AGQ-14), ácido 5’’-O-metil-3,4,5-tri-O-galoilquínico (AGQ-15), ácido 5’,5’’,5’’’-tri-O-metil-3,4,5-tri-O-galoilquínico (AGQ-16). Além disso, por meio das análises

realizadas por CLAE-EM foi possível constatar a presença de outros 10 derivados galoilquínicos: ácido 3-O-galoilquínico, ácido 4-O-galoilquínico, ácido 5-O-galoilquínico, ácido 5’-O-metil-4-O-galoilquínico, ácido 5’-O-metil-5-O-galoilquínico, ácido 5’-O-metil- 3,4,5-tri-O-galoilquínico, ácido 5’’’-O-metil-3,4,5-tri-O-galoilquínico, ácido 5’,5’’-di-Ometil- 3,4,5-tri-O-galoilquínico, ácido 5’,5’’’-di-O-metil-3,4,5-tri-O-galoilquínico, ácido 5’’,5’’’-di-O-metil-3,4,5-tri-O-galoilquínico. O método analítico mostrou-se adequado para quantificação de nove derivados galoilquínicos (AGQ-1, AGQ-5, AGQ-6, AGQ-7, AGQ-8, AGQ-9, AGQ-10, AGQ-15, AGQ-16) e dois flavonoides, quercitrina e afzelina, frente aos parâmetros seletividade, linearidade, sensibilidade, precisão e exatidão. Por meio de análise estatística multivariada dos estudos sazonais concluiu-se que os acessos apresentaram perfis químicos qualitativos e quantitativos semelhantes nas coletas isoladas e perfis quantitativos diferentes ao longo dos meses. Palavras-chave: Copaifera langsdorffii, galoilquínico, CLAE-UV-DAD, sazonalidade.


ABSTRACT

MOTTA, E. V. S. Development and validation of analytical method by HPLC-UV-DAD for quantification and seasonal studies of galloylquinic compounds from Copaifera langsdorffii leaves. 2014. 212p. Dissertation (Master). School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirao Preto – University of Sao Paulo, Ribeirao Preto, 2014.



Copaifera langsdorffii (Fabaceae, Caesalpinioideae), popularly known as “copaíba”, “copaibeira” or “pau d'oleo”, is a large tree widely distributed in Brazil, from Amazon rainforest to savannah vegetation. Its oleoresin, composed mainly of sesquiterpenes and diterpenes, is widely used in folk medicine to treat inflammatory and infectious disorders. On the other hand, studies about its leaves, composed mainly of flavonoids and galloylquinic acid

derivatives, are scarce. Therefore, it was proposed to isolate leaves major compounds, to develop and validate an analytical method by HPLC-UV-DAD, as well as to undertake seasonal studies. The crude extract of the leaves was partitioned with solvents of increasing polarity: dichloromethane, ethyl acetate and n-buthanol, in sequence. Chemical profiles of n-buthanol and aqueous fractions showed to be composed of polar compounds, especially galloylquinic acid derivatives. These compounds were isolated by gel permeation chromatography using Sephadex LH-20 and preparative high-performance liquid chromatography. The HPLC-UV-DAD analyses were carried out on a Synergi Polar-RP (100 x 3.0 mm, 2.5 μm) column. The mobile phase was made up of formic acid-water (0.1:99.9, solvent A), and isopropanol-methanol-acetonitrile (0.5:4:6, solvent B). The elution gradient was A:B (90:10 to 85:15) in 8.33 minutes, followed by A:B (85:15 to 64:36) up to 29.17 minutes using a flow rate of 0.68 mL/ min. The seasonal studies were performed from 10 C. langsdorffii accesses grown on Beija-Flor farm (Cajuru/SP). From the aqueous fraction it was isolated and identified 16 galloylquinic acid derivatives: 5’-O-methyl-3-Ogalloylquinic acid (GQA-1), 5’’-O-methyl-3,4-di-O-galloylquinic acid (GQA-2), 5’,5’’-di-Omethyl- 3,4-di-O-galloylquinic acid (GQA-3), 3,4-di-O-galloylquinic acid (GQA-4), 5’’-Omethyl- 3,5-di-O-galloylquinic acid (AGQ-5), 5’-O-methyl-3,5-di-O-galloylquinic acid (GQA-6), 5’-O-methyl-3,4-di-O-galloylquinic acid (AGQ-7), 5’,5’’-di-O-methyl-3,5-di-Ogalloylquinic acid (GQA-8), 5’,5’’-di-O-methyl-4,5-di-O-galloylquinic acid (GQA-9), 3,5-di- O-galloylquinic acid (GQA-10), 4,5-di-O-galloylquinic acid (GQA-11), 5’-O-methyl-4,5-di-O-galloylquinic acid (GQA-12), 5’’-O-methyl-4,5-di-O-galloylquinic acid (GQA-13), 3,4,5-tri-O-galloylquinic acid (GQA-14), 5’’-O-methyl-3,4,5-tri-O-galloylquinic acid (GQA-15), 5’,5’’,5’’’-tri-O-methyl-3,4,5-tri-O-galloylquinic acid (GQA-16). Furthermore, through HPLC-MS analysis it was identified additional 10 galloylquinic acid derivatives: 3-Ogalloylquinic acid, 4-O-galloylquinic acid, 5-O-galloylquinic acid, 5’-O-methyl-4-Ogalloylquinic acid, 5’-O-methyl-5-O-galloylquinic acid, 5’-O-methyl-3,4,5-tri-Ogalloylquinic acid, 5’’’-O-methyl-3,4,5-tri-O-galloylquinic acid, 5’,5’’-di-O-methyl-3,4,5-tri-O-galloylquinic acid, 5’,5’’’-di-O-methyl-3,4,5-tri-O-galloylquinic acid, 5’’,5’’’-di-O-methyl-3,4,5-tri-O- galloylquinic acid. The HPLC developed method was suitable to quantify nine galloylquinic derivatives (GQA-1, GQA-5, GQA-6, GQA-7, GQA-8, GQA-9, GQA-10, GQA-15, GQA-16) and two flavonoids, quercitrin and afzelin, related to the selectivity, linearity, sensitivity, precision and accuracy parameters. Through multivariate statistical analysis, it was possible to conclude that all ten diferrent populations of C. langsdorffii cultivated displayed similar qualitative and quantitative chemical profiles among isolated months and different quantitative profiles among different months.

Keywords: Copaifera langsdorffii, galloylquinic, HPLC-UV-DAD, seasonality.


Aluno: Paulo Eliandro da Silva Junior

Título: “Estratégias de heterociclização aplicadas a produtos naturais e sintéticos subexplorados pela química medicinal”
Orientador: Prof. Dr. Flávio da Silva Emery
Data da Defesa: 26/03/2014
RESUMO

SILVA-JÚNIOR, P. E. Estratégias de heterociclização aplicadas a produtos naturais e sintéticos subexplorados pela química medicinal. 2014.151f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014.

O presente trabalho divide-se em dois capítulos: Capítulo I – Nova síntese de α-xiloidona: rearranjo de Claisen em hidroxinaftoquinonas; Capítulo II – Síntese e estudo de reatividade de promissores núcleos heteroaromáticos subexplorados pela química medicinal. O capítulo I descreve uma nova rota para a síntese de α-xiloidona, um produto natural relacionado ao lapachol, subexplorado pela química medicinal. Esta rota é baseada no rearranjo propargílico de Claisen, a partir da reação de lausona com 3-cloro-3-metilbutino sob catálise de CuCl2/I2. Este capítulo também descreveu a síntese de um derivado furano naftoquinoidal, o qual pode ser utilizado como precursor de α-duniona, via rearranjo de Claisen aril-alílico. Além da realização desta metodologia substituindo o 3-cloro-3-metilbutino por cinco diferentes alcinos. Este novo processo ofereceu como vantagens principais o menor custo dos catalisadores empregados, os rendimentos melhorados e o reduzido número de etapas reacionais em relação as rotas descritas na literatura para obtenção de α-xiloidona. O Capítulo II apresenta o desenvolvimento de métodos sintéticos novos e eficazes para 3 núcleos heterocíclicos (naftiridinona, pirazolopiridinona e dihidropirrolopirazinona) pouco explorados pela química medicinal porém com potencial para descoberta de fármacos. Buscando abranger metodologias orientadas pela diversidade, neste capítulo foi realizado um estudo preliminar de reatividade destes núcleos frente diferentes abordagens, tanto frente métodos diretos de arilação quanto metodologias clássicas de modificação de anéis aromáticos. Além disso, foram realizados estudos de similaridade para a obtenção de padrões estruturais que possam ser aplicados em programas de descoberta de fármacos. Todo este trabalho permitiu desenvolver 10 moléculas inéditas na literatura, bem como novas metodologias para a síntese de compostos previamente descritos.

Palavras-chave: Heterociclos; Naftoquinonas; Rearranjo de Claisen.



ABSTRACT

SILVA-JÚNIOR, P. E. Heterocyclization strategies applied to synthetic and natural products underexplored by medicinal chemistry. 2014. 151f. Dissertation (Master). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014.

The present work is divided in two chapters: Chapter I - New synthesis of α -xiloidone: Claisen rearrangement of hydroxynaphthoquinones; Chapter II – Synthesis and reactivity study of promising heteroaromatic cores understudied by medicinal chemistry. Chapter I describes a new synthetic route to α-xiloidona, which is a natural product related to lapachol and understudied by medicinal chemistry. This route is based on propargyl Claisen rearrangement from the reaction of lawsone and 3- chloro-3- methylbutyne mediated by CuCl2/I2. This chapter also describes the synthesis of a furan derivative which can be used as α-dunnione precursor. Also this methodology had been applied replacing the 3-chloro-3-methyllbutyne for five different alkynes. This new process is associated with lower cost, improved yields and reduced number of reaction steps when compared to the literature. The chapter II aimed at the development of synthetic methods to obtain 3 heterocyclic cores (naphthyridinone, pyrazolopyridinone and dihydropyrrolopyrazinone) with drug discovery potential but also understudied by medicinal chemistry. Diversity-oriented methodologies had been performed resulting in a reactivity study of these cores across several synthetic approaches. Furthermore, similarity studies were conducted aiming to obtain structural patterns that can be applied in drug discovery programs. This work describes the development of 10 non-published molecules as well as new methodologies for the synthesis of these previously described compounds.

Keywords: Heterocycles; Naphthoquinones; Claisen Rearrangement

Aluno: Luís Guilherme Pereira Feitosa
Título: “Caracterização dos alcaloides de Erythrina verna”
Orientador: Prof. Dr. Norberto Peporine Lopes
Data da Defesa: 27/03/2014




  1   2   3   4   5   6


©aneste.org 2017
enviar mensagem

    Página principal