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NEUROTRANSMISSÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO:

ABORDAGEM FARMACOLÓGICA
Neurotransmission autonomous nervous system: Pharmacological approach

PALAVRAS-CHAVE: Sistema Nervoso Simpático | Sistema Nervoso Parassimpático | Neurotransmissão periférica.


KEYWORDS: Sympathetic Nervous System | Parasympathetic Nervous System | Peripheral neurotransmission.
Resumo

O sistema nervoso autônomo (SNA) conduz as informações do sistema nervoso central para o a musculatura lisa (visceral e vascular), as secreções exócrinas (e algumas endócrinas), a freqüência e força de contração cardíaca e alguns processos metabólicos, como a utilização da glicose. A presente revisão de literatura visa descrever as drogas que conseguem mimetizar ou antagonizar os efeitos dos principais neurotransmissores do SNA, focando seu uso nas diferentes espécies dos animais domésticos.


Summary

The autonomic nervous system (ANS) leads the information to the central nervous system to smooth muscle (visceral and vascular), exocrine secretions (and some endocrine), the frequency and strength of cardiac contraction and some metabolic processes such as glucose utilization. The present review aims to describe drugs that can mimic or antagonize the effects of the main neurotransmitters of the ANS, focusing on their use in different species of domestic animals.


NEUROTRANSMISSÃO NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo (SNA) conduz as informações do sistema nervoso central para o resto do corpo, exceto para inervação motora dos músculos esqueléticos. Ele controla a musculatura lisa (visceral e vascular), as secreções exócrinas (e algumas endócrinas), a frequência e força de contração cardíaca e alguns processos metabólicos, como a utilização de glicose (RANG; DALE, 2007).

O SNA é composto de três divisões anatômicas principais: a simpática, a parassimpática e, o sistema nervoso entérico. O sistema nervoso simpático aumenta durante o estresse (resposta de “luta ou fuga”), enquanto que a atividade parassimpática predomina durante a saciedade e o repouso. Sob condições normais, ou seja, quando o organismo não está em situações extremas, ambos os sistemas exercem um controle fisiológico continuo. Já o sistema nervoso entérico recebe estímulos dos sistemas simpático e parassimpático, mas é capaz de agir isoladamente, controlando as funções motoras e secretoras do organismo (RANG; DALE, 2007).

Os dois principais neurotransmissores que operam no sistema autônomo são a acetilcolina e a noradrenalina, contudo existem muitos outros mediadores químicos como o óxido nítrico, a dopamina, 5-hidroxitriptamina, entre outros (RANG; DALE, 2007)

Em 1934 surgiu o principio de Dale, que afirma que “um neurônio maduro libera o mesmo transmissor (ou transmissores) em todas suas sinapses”. Contudo, trabalhos recentes sugerem que há situações nas quais diferentes transmissores são liberados de diferentes terminações do mesmo neurônio. Afirmam ainda que a maioria dos neurônios libera mais de um transmissor e pode mudar seu repertório de transmissores como, por exemplo, durante o desenvolvimento ou em resposta a uma lesão (RANG; DALE, 2007)



A secreção dos neurotransmissores ocorre quando um potencial de ação se propaga pelas fibras nervosas, despolarizando a membrana axonal, com aumento da permeabilidade aos íons cálcio. Tanto nas terminações nervosas quanto nas varicosidades nervosas (GANONG, 1999; GUYTON; HALL, 2002) há interação dos íons cálcio com as vesículas sinápticas, que se fundem com a membrana e esvaziam seu conteúdo para o exterior (BATISTA et al., 2012)

Depois que a acetilcolina é secretada, sua permanência na fenda sináptica é limitada pela acetilcolinesterase, enzima que degrada este neurotransmissor em íon acetato e colina. A colina recém-formada é transportada de volta para dentro da terminação nervosa, em cujo axoplasma reage com acetil-CoA para síntese de nova acetilcolina, sendo catalizada pela enzima colina acetil-transferase (BATISTA et al., 2012)

Diferente da acetilcolina, a noradarenalina tem síntese mais complexa, em que se descrevem três etapas básicas: 1) hidroxilação de tirosina a DOPA; 2) descarboxilação da DOPA em dopamina; 3) hidroxilação da dopamina em noradrenalina (GUYTON; HALL, 2002). Embora o processo de síntese tenha início no axoplasma da terminação nervosa simpática, a última etapa descrita acorre já no interior das vesículas. Na medula da adrenal ocorre ainda uma quarta etapa, em que cerca de 80% da noradrenalina é metilada a adrenalina (BATISTA et al., 2012)

A maior parte da noradrenalina liberada na fenda sináptica será recaptada ativamente pela terminação adrenérgica. No entanto, esta remoção também pode ocorrer por difusão para os líquidos corpóreos e, ainda, por ação enzimática, sendo a monoamidoxidase (MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT) as principais enzimas responsáveis pelo catabolismo das catecolaminas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2002), embora apenas a MAO seja particularmente abundante nas terminações nervosas. Como a COMT é especialmente encontrada no fígado, rins e músculos lisos, ela metaboliza a maior parte na noradrenalina e adrenalina circulantes (GANONG, 1999; GUYTON; HALL, 2002).

Para que os neurotransmissores liberados por neurônios estimulem o órgão-alvo, deve primeiramente fixar-se a receptores específicos localizados na membrana celular das células efetoras. Estes receptores podem ser entendidos, de modo simplista, como proteínas integrais que têm configuração espacial modificada quando há fixação do neurotransmissor. Tais modificações podem resultar em alterações da permeabilidade da membrana celular a íons ou, ainda, em ativação ou desativação de sistemas enzimáticos intracelulares específicos relacionados ao receptor estimulado (AIRES, 1999; GUYTON; HALL, 2002).

A acetilcolina é capaz de ativar dois tipos de receptores: os muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5), encontrados em todas as células efetoras estimuladas pelos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático e pelos neurônios colinérgicos do sistema nervoso simpático; e os nicotínicos, encontrados nas sinapses dos neurônios pré e pós-ganglionares do sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático e também na junção neuromuscular (GUYTON; HALL, 2002).

Existem também dois receptores adrenérgicos principais, chamados de receptores alfa (α) e beta (β) (GUYTON; HALL, 2002). Tanto os receptores α-adrenérgicos quanto os β-adrenérgicos são receptores sepentínicos (LEHNINGER; NELSON; COX, 2002) acoplados à proteína G. Existe a subdivisão em receptores α1, α2, β1, β2, β3. Os receptores α1 têm localização pós-sináptica e os receptores α2 podem ser pré-sinápticos (auto-receptores, acoplados a proteína G, que inibem a liberação do neurotransmissor) ou pós-sinápticos. Os efeitos de receptores α1 são mediados pela enzima fosfolipase C, com ativação do sistema de segundo mensageiro inositol-1,4,5- trifosfato (IP3)/ diacilglicerol (DAG) (LEHNINGER; NELSON; COX, 2002); enquanto os receptores α2 diminuem a síntese de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), por inibir a enzima intracelular adenil ciclase (GANONG, 1999; GUYTON; HALL, 2002).

Os receptores β1, β2 e β3 são compostos por proteínas com sete regiões que atravessam a membrana para apresentar domínios intracelulares e extracelulares. Uma vez ativados, os receptores β ativam uma proteína Gs que estimula a adenil ciclase, aumentando a concentração intracelular de cAMP (BATISTA et al., 2012).

É difícil definir uma regra uniforme que estabeleça qual a estimulação - simpática ou parassimpática - causará excitação ou inibição de um determinado órgão; para tanto, a tabela 1, simplificadamente, tenta mostrar as funções desses dois sistemas sobre cada órgão.
Efeitos dos fármacos sobre a transmissão colinérgica

Alguns fármacos são capazes de influenciar a transmissão colinérgica, quer agindo como agonistas ou antagonistas sobre os receptores pós-sinápticos da acetilcolina (ACh), quer afetando a liberação ou destruição da ACh endógena (RANG; DALE, 2007).


Agonistas muscarínicos

Também denominados como parassimpatomiméticos, os agonistas muscarínicos produzem efeitos no animal que se assemelham àqueles resultantes da estimulação parassimpática. Os principais fármacos são a acetilcolina, o carbacol, a metacolina, o betanecol, a muscarina, a pilocarpina e a oxitremorina (RANG; DALE, 2007). Sendo que desses os únicos com uso na clínica veterinária são o betanecol e a pilocarpina.

O betanecol é um parassimpaticomimético seletivo para os receptores muscarínicos M3, que tem sido indicado em casos de hipotonia de bexiga e do trato gastrintestinal (RANG; DALE, 2007). Estudos recentes com o betanecol indicaram aumento da contratilidade dose-dependente em preparados de músculos lisos da região do antro, corpo e fundo do abomaso de vacas normais (BUEHLER et al., 2008). Estudos in vivo com o betanecol (0,07mg/kg; via subcutânea [SC]) promoveu aumento da atividade mioelétrica e picos de propagação na região íleo-ceco-cólica de vacas normais, sendo ainda observado
Tabela 1. Principais efeitos do sistema nervoso autônomo

Fonte: MACHADO, 2003.

aumento da contratilidade na região antro-duodenal quando associada a metoclopramina (0,1mg/kg; SC) (MICHEL et al., 2003).

Murray (1991) comparou o betanecol com a metoclopramida, uma antagonista da dopamina, na prevenção de refluxo gastro-esofágico e para acelerar o tempo de esvaziamento gástrico em potros e concluiu que além de apresentar melhores efeitos, o betanecol também demonstrou menos efeitos colaterais.

Viana (2007) indica o betanecol para tratamento de retenção urinária funcional não obstrutiva. Contra indica o fármaco a gestantes, portadores de obstrução urinária, hipertireoidismo, inflamações ou ulcerações gastrointestinais, obstrução intestinal, peritonite, epilepsia, asma, hipotensão e bradicardia severa.

Seus principais efeitos adversos são o vômito, a diarréia, salivação, anorexia, arritmias, hipotensão e asma; sendo que os equinos podem apresentar dor abdominal aguda (VIANA, 2007).

A pilocarpina é outro parassimpaticomimético de uso na medicina veterinária. Caracteriza-se como uma amina terciária, capaz de atravessar a membrana conjuntival, por isso é utilizada principalmente no tratamento do glaucoma, por meio da instilação local na forma de colírio. É um composto estável cuja ação dura cerca de um dia (RANG; DALE, 2007). A substância é capaz de reduzir a pressão intra-ocular por sua ação colinérgica, estimulando receptores muscarínicos do músculo ciliar da íris e promovendo miose. A miose enseja abertura do ângulo iridocorneal, aumentando o fluxo de drenagem do humor aquoso (WILLIS, 2004). A pilocarpina é indicada como adjuvante no controle do glaucoma primário em cães, cujo efeito parece ser limitado naqueles casos associados à goniodisgenesia (displasia dos ligamentos pectíneos) (WILLIS, 2004). Na concentração a 2%, este fármaco foi capaz de reduzir em 44% os valores da pressão intra-ocular em cães glaucomatosos (GWIN et al., 1997).

Assim como o betanecol, a pilocarpina é contra indicada a pacientes gestantes, portadores de obstrução intestinal ou urinária, asma brônquica e ulcerações gastrointestinais (VIANA, 2007).


Antagonistas muscarínicos

Os antagonistas dos receptores muscarínicos (fármacos parassimpatolíticos) são antagonistas competitivos cujas estruturas químicas geralmente contêm grupos éster e grupos básicos na mesma proporção encontrada na ACh, porém apresentam um grupo aromático volumoso no lugar do acetil. Os principais compostos são a atropina, a escopolamina, o metonitrato de atropina, o ipratrópio, a tropicamida, o ciclopentolato, a pirenzepina e a darifenacina (RANG; DALE, 2007). Suas indicações clínicas estão descritas no quadro 1.


Quadro 1. Antagonistas muscarínicos

Composto

Usos clínicos

Atropina

Adjuvante na anestesia (redução da secreções, broncodilatação)

Envenenamento por anticolinesterásicos

Bradicardia

Hipermotilidade gastrintestinal



Escopolamina

Semelhante à atropina

Cinetose


Metonitrato de atropina

Principalmente na hipermotilidade gastrintestinal

Ipratrópio

Para asma e bronquite (inalatório)

Tropicamida

Produzir midriase e cicloplegia

Ciclopentolato

Semelhante à tropicamida, porém com ação prolongada

Pirenzepina

Úlcera péptica

Darifenacina

Incontinência urinária

FONTE: RANG; DALE, 2007 – MODIFICADO.
Pimenta (2009) relatou que é comum o uso de anticolinérgicos como analgésicos, espasmolíticos e na prevenção ou tratamento de bradicardia observada durante a anestesia geral em equinos com detomidina, contudo ressaltou que por se tratarem de antagonistas não específicos de receptores muscarínicos, exercem efeito em vários órgãos distintos, sendo alguns desses indesejáveis. Destacou que a principal limitação ao uso de anticolinérgicos no tratamento/prevenção da bradicardia em equinos é o prolongado período de estase da motilidade gastrointestinal nesta espécie.

Ao comparar a hioscina (escopolamina) com a atropina, Pimenta (2009) concluiu que ambos foram eficientes na reversão da bradicardia, porém a hioscina demonstrou ser um agente cronotrópico positivo menos potente e de menor duração de ação que a atropina. Com emprego de escores de auscultação intestinal, foi possível demonstrar que a hioscina não produz efeitos sinérgico ou aditivo de depressão da motilidade intestinal em equinos sedados pela detomidina. Por sua vez, a atropina prolongou e intensificou os efeitos inibitórios da motilidade intestinal causados pela detomidina.

É justamente por provocar a constipação, que a atropina é contra indicada em casos de doenças intestinais obstrutivas, íleo paralítico, colite ulcerativa (VIANA, 2007). Caso ocorra um envenenamento pela atropina ocorre a excitação e a irritabilidade acentuada provocando a hiperatividade e a elevação considerável da temperatura corporal. Esses efeitos centrais são o resultado do bloqueio dos receptores muscarínicos do cérebro e são revertidos por um anticolinesterásico, a fisostigmina (RANG; DALE, 2007).
Fármacos que afetam os gânglios autônomos

Podem ser classificados como estimulantes ou bloqueadores ganglionares. Como estimulantes, destacam-se a nicotina, a lobelina e o dimetilfenilpiperazínico (RANG; DALE, 2007); destes fármacos apenas a nicotina possui uso clínico, que se restringe à medicina humana, motivo pelo qual não será descrita nessa revisão.

Os bloqueadores glanglionares englobam o hexametônio, o trimetafano e a tubocurarina. Seus principais efeitos são a hipotensão e perda dos reflexos cardiovasculares, inibição das secreções, paralisia gastrintestinal e comprometimento da micção. São clinicamente obsoletos (RANG; DALE, 2007).
Fármacos bloqueadores neuromusculares

Os fármacos capazes de bloquear a transmissão neuromuscular agem ou na região pré-sináptica, inibindo a síntese ou a liberação de ACh, ou na região pós-sináptica. Sendo que os fármacos que atuam na região pós sináptica são classificados em duas categorias, os não despolarizantes que bloqueiam os receptores da ACh, e os despolarizantes, que são agonistas dos receptores da ACh (RANG; DALE, 2007).


Agentes bloqueadores não despolarizantes

Todos os agentes bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores da ACh situados na placa terminal, sendo que para um efetivo bloqueio é importante que o fármaco iniba de 70 a 80% dos receptores. Parece que alguns agentes bloqueadores não-despolarizantes também bloqueiam auto-receptores pré-sinápticos, inibindo, dessa forma, a liberação de ACh durante a estimulação repetitiva do nervo motor. São utilizados principalmente em anestesia para promover relaxamento muscular (RANG; DALE, 2007).

O emprego destes fármacos têm se tornado rotineiro em inúmeras situações clínicas. Nas cirurgias oftalmológicas, sobretudo, o uso destes agentes favorece grandemente as condições operatórias uma vez que permite o perfeito posicionamento do globo ocular, sem a necessidade de plano profundo de anestesia, além da ausência de reflexos oculares (YOUNG et al., 1991).

O componente mais importante é a tubocurarina cujo principal efeito colateral é a queda da pressão arterial, resultante sobretudo do bloqueio ganglionar. Outro efeito é a liberação da histamina dos mastócitos, que também pode provocar broncoespamo em indivíduos sensíveis. Atualmente a tubocurarina é pouco utilizada na clínica, pois foi substituída por fármacos sintéticos com melhores propriedades, sendo os mais importantes o pancurônio, o vecurônio e a atracúrio, que diferem principalmente quanto à duração de ação (RANG; DALE, 2007).

O pancurônio possui algumas características que o torna agente de escolha em diversas situações clínicas. Sua duração varia entre 30 e 40 minutos e não promove bloqueio ganglionar e tampouco liberação de histamina, durante seu emprego (BOOIJ et al., 1980). Devido a propensão em causar estimulação simpática e por possuir ação vagolítica, a presença de taquicardia intensa após a sua administração é frequentemente apontada na literatura (REITAN; WARPINSKE, 1975). Cerca de 30% do pancurônio administrado é biotransformado no fígado, sendo o restante excretado de maneira inalterada. Somente 10% são excretados pela bile e o restante pelos rins (GÓRNIAK, 1996). Portanto nos pacientes portadores de nefropatia, o emprego do pancurônio deve ser feita de forma criteriosa, já que sua meia-vida pode até dobrar (BROUWER, 1990).

O vecurônio possui eliminação renal de apenas 10 a 20% (JONES; YOUNG, 1991). Em pacientes com função renal deprimida ou ausente não se observa efeito cumulativo significativo após administração de doses repetidas. A reversão do bloqueio ocorre prontamente após a administração de neostigmina (HUNTER et al., 1984). O vecurônio também não libera histamina, e não possui ação a nível ganglionar, simpático ou de bloqueio vagal, dessa forma, com ações mínimas no sistema cardiovascular (JONES, 1992).

Cortopassi et al. (1997) compararam o pancurônio e o vecurônio em cães submetidos à facectomia extracapsular e concluíram que ambos os agentes mostraram-se satisfatórios para o procedimento proposto. Os dois agentes apresentam adequado período de latência, não interferem no sistema cardiovascular, avaliado através da frequência, ritmo cardíaco e analise da pressão arterial.
Agentes bloqueadores despolarizantes

Os agentes bloqueadores despolarizantes provocam a perda da excitabilidade elétrica. Destacam-se nessa classe o decametônio, que apresenta a desvantagem de ter uma ação longa demais e o suxametônio (succinilcolina) que apresenta uma duração de aproximadamente 10 minutos. Apenas o suxametônio ainda apresenta uso clínico, porém com diversos efeitos colaterais, como a bradicardia (efeito agonista muscarínico) que pode ser evitada pelo uso de atropina, arritmias cardíacas (perda de K+ dos músculos que provoca um aumento da concentração de K+ no plasma), aumento da pressão intra-ocular (efeito agonista nicotínico sobre os músculos extra-oculares) e dor muscular no pós-operatório (RANG; DALE, 2007).

Sabe-se que a ação do suxametônio administrado por via intravenosa dura menos que 5 minutos, isso porque o fármaco é rapidamente hidrolisado pela colinesterase plasmática. Dessa forma, qualquer alteração enzimática pode provocar uma paralisia prolongada (RANG; DALE, 2007). Nas populações européias, cerca de 1 em 3.000 indivíduos falha em inativar o suxametônio. Nestes indivíduos se observa um prolongamento da paralisia muscular induzida pelo fármaco e consequente aumento do risco de apnéia. Nos judeus ocidentais, a incidência desta resposta é bem maior (9-11%) sendo esta falha de metabolização devido à presença de um gene recessivo, o qual origina um tipo anormal da enzima butirilcolinesterase (KALOW & GUNN, 1957).

FÁRMACOS QUE AGEM EM NÍVEL PRÉ-SINÁPTICO

Fármacos que inibem a síntese de acetilcolina

Para ser sintetizada é necessário que a colina seja transportada para o interior da terminação nervosa. O hemicolínio inibe esse transporte, consequentemente inibe a síntese da acetilcolina. Contudo este fármaco ainda não possui uso clínico, se restringindo a estudos experimentais. Outro fármaco com efeito semelhante é o vesamicol, que interfere no transporte da ACh para o interior das vesículas sinápticas. Fora das vesículas, a ACh não é liberada na sinapse (RANG; DALE, 2007).

Oliveira (2007) através de marcador fluorescente comprovou que o Vesamicol não interferia de maneira significativa na exocitose das vesículas sinápticas. Sugeriu que as vesículas com conteúdo reduzido de neurotransmissor são endocitadas, recicladas e exocitadas de maneira indistinguível daquelas com conteúdo preservado.

Fármacos que inibem a liberação de acetilcolina

A liberação da ACh por um impulso nervoso depende do aumento na concentração de CA2+ na terminação nervosa. Agentes que inibem a entrada do cálcio podem produzir a paralisia muscular. Alguns desses agentes são o Mg2+ e os antibióticos aminoglicosídeos (RANG; DALE, 2007).

A toxina botulínica também inibe a liberação de acetilcolina, com potência extraordinária, sendo que dose menor de 10-12 gramas é letal a camundongos. A toxina botulínica contem peptidases que clivam proteínas específicas envolvidas na exocitose, produzindo dessa forma, um bloqueio de longa duração da função sináptica. A intoxicação causa paralisia parassimpática e motora progressiva, com boca seca, visão turva, dificuldade para deglutir e posterior paralisia respiratória. O tratamento com a antitoxina só funciona antes do aparecimento dos sintomas, sendo que depois que a toxina ligou-se aos seus receptores, sua ação não pode mais ser revertida (RANG; DALE, 2007).

A toxina botulínica tem sido usada no tratamento de espasmo palpebral persistente e incapacitante. Cunha et al. (1998) relataram o tratamento de espasmo facial unilateral com toxina botulínica tipo A. Foram 19 pacientes submetidos a 71 aplicações, com índice de sucesso de 94,4%, com duração média do efeito de 17,7 semanas. A incidência de complicações foi de 35,2% e dose dependente, todas elas locais, transitórias e de grau leve a moderado. Já Góes et al. (2010) descreveram um caso de uma paciente com 52 anos, com espasmos palpebrais progressivos em dois anos de evolução que recebeu cinco aplicações de toxina botulínica, com resposta apenas as primeiras infiltrações.

Alguns estudos também demonstram o uso da toxina botulínica em glândulas salivares de pacientes com diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica. A aplicação foi guiada por ultra-sonografia para as glândulas submandibulares e a dose administrada foi de 30U em um ponto, e 20U em cada glândula parótida distribuída em dois pontos. Dos 5 pacientes observados, 4 relataram melhora intensa e nenhum paciente apresentou efeitos colaterais locais ou sistêmicos (MANRIQUE, 2005).
FÁRMACOS QUE INTENSIFICAM A TRANSMISSÃO COLINÉRGICA

Fármacos que inibem a colinesterase

Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica podem ser divididos em três grupos principais de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que determina a duração da sua ação. São classificados como anticolinesterásicos de ação curta, média e irreversíveis (RANG; DALE, 2007).

Representando os anticolinesterásicos de ação curta, tem-se o edrofônio, que é uma amônia quaternária colinérgica com ação parassimpatomimética, usada para diagnóstico da miastenia grave, reversão dos efeitos de agentes bloqueadores não despolarizantes (vencurônio, pancurônio, atracúrio, galamina e tubocurarina) e, possivelmente para tratamento de arritmias supraventriculares. É contra indicado em animais com asma brônquica e obstruções intestinais ou uretrais. Deve ser usado com cautela nas bradicardias e bloqueios atrioventriculares, sendo seus principais efeitos adversos o vômito, a diarréia, sialorréia, broncoespasmo, edema pulmonar, miose, epífora, bradicardia, hipotensão e tremores musculares (VIANA, 2007).

Os anticolinesterásicos de ação média englobam a neostigmina, a piridostigmina e a fisostigmina. A neostigmina, na medicina veterinária tem sido usada para diagnóstico da miastenia, tratamento de atonia (rúmem, intestino e bexiga) e como reversor dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes. Não deve ser indicado em portadores de peritonite e obstruções mecânicas do trato gastrointestinal ou urinário.

Andrade et al. (2007) relatou o caso de uma cadela da raça pastor alemão com histórico de fraqueza nos membros torácicos e vômitos frequentes há três meses. Com base no exame clínico, radiografias e exames laboratoriais, suspeitou-se de miastenia grave com megaesôfago secundário. Para diagnóstico de miastenia grave foi usado o sulfato de atropina (0,2mg/Kg, IM) para prevenir efeitos muscarínicos, e após 15 minutos, foi administrado a neostigmina (2mg, IM). Dez minutos após a administração o animal apresentou melhora evidente ao caminhar e conseguiu subir os degraus da escada sem relutância. Efeito que durou cerca de duas horas e quarenta minutos, confirmando a suspeita de mistenia grave. Foi receitado brometo de piridostigmina 2mg/ Kg a cada 12 horas, associado a prednisona, metoclopramina e omeprazol, todos por via oral. O animal apresentou melhora para andar, mas os vômitos se intensificaram, e a cadela passou a apresentar tosse. A proprietária optou pela eutanásia do animal e ao exame necroscópico revelou severa pneumonia e a dilatação caudal do esôfago.

Existem também os anticolinesterásicos irreversíveis, caracterizados por fosforilar a colinesterase, inativando-a. Os principais compostos são os organofosforados, o ecotiopato e o paration (RANG; DALE, 2007).

Os efeitos dos fármacos anticolinesterásicos são resultantes principalmente da intensificação da transmissão colinérgica nas sinapses colinérgicas autonômicas e na junção neuromuscular. Os anticolinesterásicos que atravessam a barreira hematoencefálica (fisiostigmina e organofosforados) também causam efeito sobre o sistema nervoso central. Os efeitos autonômicos incluem bradicardia, hipotensão, excesso de secreções, broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da pressão intra-ocular.

O tratamento das intoxicações por organofosforados baseia-se principalmente no uso da atropina, antídoto sintomático e, com menor frequência, das oximas, antídotos específicos que reativam as colinesterases (CAVALIERE et al. 1996).

Em um experimento com ratos albinos, Cavaliere et al. (1996) utilizaram-se grupos de ratos albinos (Wistar) intoxicados com o organofosforado paraoxon, com e sem antídotos (atropina ou pralidoxima). Verificaram-se nos grupos tratados com paraoxon e paraoxon mais atropina, necrose de fibras musculares no diafragma, que atingia em determinadas áreas até 15% das fibras. No grupo tratado com paraoxon mais pralidoxima, a necrose foi mínima, evidenciando o papel mioprotetor deste último antídoto.
Fármacos que agem sobre a transmissão noradrenérgica

Sabe-se que baseado na ordem de potência dos agonistas e, posteriormente, em antagonistas seletivos, os receptores adrenérgicos foram classificados em β1, β2, β3 e em, α1 e α2 (RANG; DALE, 2007). Observe no quadro 2, os principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos.

Quadro 2. Principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos


Receptores

Efeitos

α1

Vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrintestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática

α2

Inibição as liberação de transmissores (incluindo a liberação de noradrenalina e acetilcolina pelos nervos autônomos), agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, inibição da liberação de insulina

β1

Aumento da freqüência e força de contração cardíacas

β2

Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular

β3

Lipólise

FONTE: RANG; DALE, 2007 - MODIFICADO
Agonistas de receptores adrenérgicos

A adrenalina, também denominada de epinefrina é uma catecolamina agonista α e β-adrenérgica indicada como vasoconstritora, broncodilatadora, hemostática, para ressucitação cardíaca e tratamento da anafilaxia (VIANA, 2007). Pode ser indicada ainda em associação com anestésicos locais para prolongar sua ação (RANG; DALE, 2007). É contra-indicada em gestantes, portadores de choque não anafilactóide, diabetes, hipertensão e em fêmeas em trabalho de parto (VIANA, 2007).

A fenilefrina é um simpatomimético α-adrenérgico usado como vasoconstritor, hipertensor e cardioestimulante, não devendo ser administrado em animais portadores de hipertensão e taquicardia (VIANA, 2007).

A clonidina, α2-adrenérgico tem sido indicada para diagnóstico da deficiência de hormônio do crescimento em cães e tratamento adjuvante de doenças inflamatórias intestinais refratárias (VIANA, 2207). Indicada ainda para reduzir a pressão sanguínea e a intra-ocular (RANG; DALE, 2007).

A dobutamina é um agente ionotrópico análago da dopamina, com ação cardiotônica para tratamento da insuficiência cardíaca aguda (VIANA, 2007) e choque cardiogênico (RANG; DALE, 2007).

O salbutamol, a terbutralina, o salmeterol são agonistas β2-adrenérgicos usados como broncodilatadores no tratamento de asma (RANG; DALE, 2007). Outro fármaco da classe é o clembuterol, um broncodilatador, relaxante uterino e preventivo de cólicas abdominais (VIANA, 2007) que tem sido empregado de maneira ilícita, tanto na espécie humana como na equina. Promove ação anabólica quando administrado cronicamente e em doses elevadas. Observa-se sua utilização intensa nas academias de fisiculturismo por indivíduos da espécie humana (KEARNS et al., 2006). Em um estudo com equinos da raça puro sangue árabe submetidos a atividade física intensa e à administração de clembuterol, notou-se que o clembuterol não melhorou a capacidade aeróbica dos animais e aumentou significativamente a frequencia cardíaca e isulinemia (FERRAZ, 2006).


Antagonistas de receptores α-adrenérgicos

Os principais antagonistas dos receptores α-adrenérgicos são a fenoxibenzamina, fentolamina, prazosina, doxazosina, terazosina, ioimbina, idazoxano e os derivados do esporão do centeio (ergot), que são a ergotamina e a diidroergotamina.

A fenoxibenzamina é um bloqueador α-adrenérgico indicado para tratamento de retenção urinária, laminite em estágios iniciais e diarréias secretórias (VIANA, 2007). Foi o primeiro bloqueador α-adrenérgico empregado em obstruções prostáticas humanas, com eficiência comprovada em vários estudos. Esta droga age tanto sobre os receptores α1 como α2, e esta ação sobre os receptores α2 aumenta a incidência de efeitos colaterais vasculares, observados em 10% a 30% dos pacientes (hipotensão, cansaço, palpitações). Por outro lado, a meia-vida prolongada deste agente permite sua administração em doses mais espaçadas, ou seja, 10 mg em uma só tomada diária ou a cada 48 horas. Outra vantagem potencial da fenoxibenzamina é que, em função do bloqueio α2, alguns pacientes apresentam melhora significativa dos sintomas irritativos vesicais, onde predominam estes receptores. Os agentes seletivos α1 exercem sua ação sobre o músculo liso prostático, interferindo pouco com os receptores adrenérgicos vesicais, que são responsáveis pelas manifestações irritativas urinárias nos casos de hiperplasia benigna prostática (SROUGI, 2012)

A prazozina constitui um bloqueador α-1 seletivo indicado para redução da resistência uretral em felinos (VIANA, 2007). Chapple et al. (1990) afirmam que por ser um fármaco sua ação curta, seu uso em humanos deve ser indicado de duas a três vezes ao dia, o que dificulta sua aceitação clínica. Diferente da prazozina, a terazosina, também classificada como bloqueador α-1 seletivo, possui ação prolongada, com meia-vida de 12 horas, reduzindo sua administração para apenas uma tomada diária (KAPLAN et al., 1994)


Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

O primeiro composto descoberto foi o dicloroisoprenalina, que apresentava potência reduzida e era um agonista parcial. Em seguida descobriram o propanolol, fármaco mais potente e puro, que bloqueia β1 e β2. Em seguida desenvolveram o practolol (seletivo para receptores β-1, porém, devido sua toxicidade, atualmente não é usado), o oxprenolol e alprenolol (não seletivos e com considerável atividade agonista). Dois fármacos mais recentes são o carvedilol (não seletivo) e o nebivolol (β1-seletivo), esses últimos eficazes para o tratamento da insuficiência cardíaca (RANG; DALE, 2007)

Dentre os principais usos clínicos dos antagonistas dos receptores β-adrenérgicos destacam-se suas indicações cardiovasculares, para tratamento de angina de peito, infarto do miocárdio, arritmias, insuficiência cardíarca e ainda, para hipertensão (RANG; DALE, 2007).

O timolol, um β bloqueador não seletivo, indicado para tratamento de glaucoma (RANG; DALE, 2007). Seus efeitos advêm da inibição de receptores β ou da ativação de receptores α-adrenérgicos no músculo esfíncter da íris. Após instilação tópica sua ação máxima manifesta-se decorridas de duas a seis horas (WILKIE; LATIMER, 1991). O timolol é apresentado nas concentrações de 0,25 e 0,5%, devendo ser administrados a intervalos regulares de oito ou 12 horas. Efeitos colaterais reportados apontam decréscimo significativo na freqüência cardíaca e na pressão sanguínea em cães (MAEHARA et al., 2004).

Alguns beta-bloqueadores, como o propanolol e o atenolol tem sido usado para tratamento em humanos de fobia social, para controle da sintomatologia física em situações de exposição, porém esses fármacos apenas aliviam os sintomas, mas não mantêm a doença sobre controle (PINOTTI; FONAI, 2012).

Os principais efeitos adversos dos antagonistas de receptores β-adrenérgicos resultam da sua capacidade de bloquear esses receptores, são eles: a boncoconstrição (pouco importante quando há ausência de doenças nas vias aéreas), depressão cardíaca, bradicardia, hipoglicemia, fadiga e extremidades frias (RANG; DALE, 2007).


Fármacos que atuam nas terminações nervosas noradrenérgicas

Alguns fármacos conseguem afetar a síntese, o armazenamento e a liberação de noradrenalina. A α-metiltirosina e a carbidopa, inibem a tirosina hidroxilase e a dopa descarboxilase respectivamente. A metildopa origina um falso transmissor (metilnoradrenalina) que provoca uma retroalimentação inibitória pré sináptica, sendo esses os principais agentes que afetam a síntese da noradrenalina (RANG; DALE, 2007)

A reserpina, por sua vez, não inibe a síntese, porém bloqueia o transporte da noradrenalina para o interior das vesículas sinápticas. Atualmente, a utilização como anti-hipertensivo se restringe aos países pobres. O fármaco atua bloqueando a capacidade de captação e armazenamento de aminas nas vesículas transmissoras aminérgicas, interferindo no mecanismo de captação que depende de magnésio (Mg++) e adenosina trifosfato. Este efeito ocorre em todo o corpo, levando à depleção de noradrenalina, dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais quanto periféricos. Essa depleção de neurotransmissores pode causar desde sedação à depressão grave e sintomas parkinsonianos, estes últimos pela depleção de dopamina. Já o efeito inibidor sobre o sistema nervoso simpático, causado pela redução da liberação de noradrenalina, promove vasodilatação, com um efeito anti-hipertensivo e sintomas colinérgicos pela atuação do sistema nervoso parassimpático, como diarreia, congestão nasal, bradicardia, hipotensão postural, entre outros (CRAIG; STITZEL, 2005).

Dentre os fármacos que afetam a liberação de noradrenalina, existem aqueles que bloqueiam os neurônios noradrenérgicos, como a guanetidina , o bretílio, a betanidina e debrisoquina. Sua atividade bloqueadora inicial é devida ao bloqueio da condução dos impulsos nas terminações nervosas que seletivamente acumulam o fármaco. Em altas doses pode causar dano estrutural aos neurônios noradrenérgicos, podendo dessa forma ser usada experimentalmente como uma neurotoxina seletiva (RANG; DALE, 2007). Mattos (2005) avaliou o papel do sistema nervoso autônomo sobre a regulação da formação óssea, para isso usou a guanitidina, com sucesso, para promover a desnervação do sistema nervoso simpático (simpatectomia).


Aminas simpatomiméticas de ação indireta

Os fármacos mais importantes na categoria de simpatomiméticas são a tiramina, anfetamina e efedrina. São fármacos estruturalmente relacionados à noradrenalina, que são acumulados pela captura 1 e deslocam a noradrenalina das vesículas, permitindo seu escape, atuam ainda inibindo a MAO. Provocam, perifericamente, a broncodilatação, pressão arterial aumentada, vasoconstrição periférica, aumento da freqüência cardíaca, da força de contração do miocárdio, e inibição da motilidade intestinal. Com exceção da efedrina, que ainda é algumas vezes usada como descongestionante nasal, esses fármacos não são mais usados por causa dos seus efeitos simpatomiméticos periféricos (RANG; DALE, 2007).

Os inibidores da captura de noradrenalina inibem a captura 1 da noradrenalina, aumentando dessa forma os efeitos da noradrenalina circulante, os principais fármacos dessa classe são os anti-depressivos tricíclicos, que exercem principal efeito no sistema nervoso central (RANG; DALE, 2007).

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