Informes ministério da saúde secretaria de assistência à saúde portaria nº 58, de de novembro de 2002



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MINISTÉRIO DA SAÚDE

DEPARTAMENTO NACIONAL DE AUDITORIA DO SUS

COORDENAÇÃO DE SISTEMAS DE INFORMAÇÃO

SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE - LEGISLAÇÃO FEDERAL
INFORMES



MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ASSISTÊNCIA À SAÚDE
PORTARIA Nº 858, DE 4 DE NOVEMBRO DE 2002

DO 214, de 5/11/02


O Secretário de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Doença de Crohn, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Portaria da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde nº 354, de 15 de agosto de 1997, que regulamenta o registro, a produção, a fabricação, a comercialização, a exposição à venda, a prescrição e a dispensação dos produtos à base de talidomida;

Considerando a Portaria Conjunta SPS/SAS nº 25, de 30 de janeiro de 2002, que aprova Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento de doenças com o uso de talidomida;

Considerando a Consulta Pública a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Doença de Crohn, por meio da Consulta Pública GM/MS nº 01, de 23 de julho de 2002 - Anexo I, que promoveu sua ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação, e

Considerando as sugestões apresentadas ao Departamento de Sistemas e Redes Assistenciais no processo de Consulta Pública acima referido, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE CROHN - Sulfassalzina, Mesalazina, Metronidazol, Ciprofloxacina, Infliximab, Talidomida, Hidrocortisona, Prednisona, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Metotrexate, Ciclosporina , na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Doença de Crohn, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, de acordo com o medicamento utilizado, conforme os modelos integrantes do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.

RENILSON REHEM DE SOUZA




ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

DOENÇA DE CROHN

Medicamentos: Sulfassalzina, Mesalazina, Metronidazol, Ciprofloxacina, Infliximab, Talidomida, Hidrocortisona, Prednisona, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Metotrexate, Ciclosporina

1. Introdução

A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal de origem não conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural de qualquer parte do tubo digestivo, da boca ao ânus (1,2). Apresenta-se sob três formas principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante. Suas manifestações clínicas mais comuns são dor abdominal e diarréia, formação de fístulas e sintomas obstrutivos intestinais. Os segmentos do tubo digestivo mais freqüentemente acometidas são o íleo, o cólon e a região peri-anal (1). Além das manifestações no sistema digestório, a doença de Crohn pode ter manifestações extra-intestinais, sendo as mais freqüentes as oftalmológicas, as dermatológicas e as reumatológicas. A prevalência e a incidência em países desenvolvidos situa-se em torno de 5/100.000 e 50/100.000, respectivamente (2). Sabe-se que no Brasil a incidência da doença vem aumentando (3). A doença inicia-se mais freqüentemente na segunda e terceira décadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa etária. Não é uma doença clinicamente ou cirurgicamente curável e sua história natural é marcada por agudizações e remissões. A diferenciação entre doença ativa e período de remissão pode ser feita com base no Índice de Atividade da Doença de Crohn (IADC) (4) apresentado na Tabela 1, que, por ter sido rigorosamente desenvolvido e validado, é o padrão áureo para a caracterização dos estágios da doença de Crohn (5).

Devido à multiplicidade de apresentações e semelhança com outras patologias, o diagnóstico da doença de Crohn é difícil. É feito pela análise conjunta de dados endoscópicos, histológicos e radiológicos, mostrando acometimento focal, assimétrico, transmural ou granulomatoso (2). A seqüência dos procedimentos diagnósticos é estabelecida pela apresentação clínica (2). Nos exames radiológicos os achados mais característicos são o acometimento do intestino delgado e a demonstração de fístulas. A endoscopia mostra tipicamente lesões ulceradas, entremeadas de áreas com mucosa normal, acometimento focal, assimétrico e descontínuo, podendo também ser útil para a coleta de material para análise histopatológica (1). A análise histológica pode mostrar acometimento transmural (quando da análise de ressecções cirúrgicas), padrão segmentar e presença de granulomas não caseosos, que apesar de serem considerados patognomônicos estão presente em menos de 50% dos casos em amostras cirúrgicas (1).

Tabela 1- Índice de Atividade da doença de Crohn (5)

(multiplicar o valor da coluna 1 pelo da coluna 2, anotando o resultado na coluna Subtotal. Somar todos sub-totais para encontrar o valor total do IADC ).




Variável

Fator Multiplicador

Subtotal

Média do número de evacuações líquidas ou pastosas por dia nos últimos 7 dias.

X 2




Dor abdominal, em média nos últimos 7 dias (0-sem dor, 1- dor leve, 2- dor moderada, 3- dor acentuada)

X 5




Sensação de bem-estar , média dos últimos 7 dias (0- bom, 1- um pouco abaixo da média, 3- ruim, 4- muito ruim, 5- terrível)

X 7




Número de complicações

x 20




1 - artrite ou artralgia







2 - irite ou uveíte







3 - eritema nodoso ou pioderma gangrenoso ou estomatite aftóide







4 - fissura anal ou fístula ou abscesso peri-retal







5 - febre acima de 37,8º C







Massa abdominal (0-não, 2- questionável, 5- definida)

x 10




Hematócrito (homens: 47 menos Ht; mulheres: 42 menos Ht em %)

x 6




Percentual acima ou abaixo do peso corporal habitual (1 menos [peso/peso habitual] x 100 (o resultado deve ser somado ou diminuído ao restante de acordo com o sinal))

x 1




Total do IADC






O tratamento é feito com aminossalicilatos, corticóides, antibióticos e imunossupressores, e objetiva diminuir os sintomas da fase aguda e após manter a remissão (2). O tratamento cirúrgico é necessário para tratar obstruções, complicações supurativas e doença refratária ao tratamento clínico.

Todos os pacientes tabagistas com doença de Crohn devem receber orientações para parar de fumar (6). Além disso, existem dados na literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o uso de antiinflamatórios não esteróides, pois estes podem agravar as manifestações da doença de Crohn (7). Não existe informações clínicas confiáveis de que os antiiflamatórios com inibição seletiva da COX2 possam ser seguros nessa situação.

Os aminossalicilatos disponíveis são a sulfassalazina e a mesalazina. Os seus mecanismos de ação in vivo não estão completamente esclarecidos (8). A sulfasalazina é formada pela ligação de uma sulfapiridina ao ácido 5-aminossalicílico. Ela é pouco absorvida no trato digestivo superior. Essa ligação é desfeita no cólon por azorreductases bacterianas, liberando então o ácido 5-aminossalicílico para agir no cólon. A mesalazina é formada apenas pelo ácido 5-aminossalicílico, não tendo, portanto, os efeitos adversos associados à sulfa. A maioria dos pacientes intolerantes à sulfasalazina toleram a mesalazina sem efeitos adversos (8). A sulfasalazina e a mesalazina são utilizadas no tratamento de agudizações leve a moderadas e na manutenção de remissões cirúrgicas (2).

Os corticóides são utilizados no tratamento das agudizações manifestas em qualquer segmento do trato gastrointestinal (2). Não são eficazes na manutenção das remissões e nem no tratamento de fístulas. Em uma revisão sistemática recente, a budesonida foi 13% menos eficaz que os corticóides convencionais na indução de remissão e foi inefetiva na manutenção de remissões (9).

Os antibióticos metronidazol e ciprofloxacina podem ser utilizados no tratamento das agudizações leves a moderadas e no tratamento de fístulas.

Os imunossupressores mais estudados são a azatioprina e o seu metabólito, a 6-mercaptopurina. Os dados dessas duas medicações são analisados em conjunto, pois a azatioprina é convertida de maneira não enzimática a 6-mercaptopurina, e não há estudo mostrando superioridade entre elas (10). Podem ser utilizadas na manutenção de recorrências clínicas e cirúrgicas e no tratamento de fístulas (2). Tipicamente possuem um período de latência para o início do efeito, que situa-se em torno de 4 meses de uso continuado.

A ciclosporina, que age inibindo a produção das interleucinas 2,3 e 4, fator de necrose tumoral alfa e interferon gama (8), pode ser útil em pacientes com doença inflamatória grave ou com fístulas (8).

Outro imunossupressor mais recentemente estudado na doença de Crohn é o metotrexate, que mostrou eficácia no tratamento das agudizações e na manutenção dos pacientes que entraram em remissão após o seu uso. Também tem sido usado no tratamento de fístulas.

O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico com atividade anti-fator de necrose tumoral. A utilidade deste novo fármaco na doença de Crohn foi estudada em pacientes com agudizações moderadas a graves, fístulas e como terapia de manutenção (11). Em um estudo com 40 pacientes retratados com infliximab, 10 pacientes apresentaram efeitos indesejáveis, sendo 6 considerados graves, devendo haver cautela na readministração de infliximab (12). Existe preocupação, resultante de relatos esporádicos de casos, sobre a possibilidade de o infliximab reativar casos de tuberculose (13). Em análise de todos os casos de tuberculose ocorridos após o uso de infliximab, viu-se que 56% dos casos ocorreram na forma extra-pulmonar. Dados epidemiológicos desses casos estudados levaram os autores a concluir que os casos provavelmente deviam-se a reativação de infecção latente (14). Esses autores sugerem que os casos de infecção latente sejam diagnosticados antes do uso de infliximab e que seja usada profilaxia para tuberculose durante o tratamento. Desse modo, os pacientes com doença de Crohn devem realizar, preferencialmente em algum momento de sua evolução em que não estejam em uso de imunossupressores, a reação de Mantoux. Pacientes adultos com Mantoux positivo (maior que 10 mm) devem realizar profilaxia da tuberculose utilizando isoniazida 4-4,5 mg/kg/dia por 6 meses se utilizarem infliximab (a mesma recomendação pode ser feita para aqueles que utilizarem prednisona em doses maiores do que 15 mg/dia por um período maior do que 1 mês) (15). Pacientes que realizarem a reação de Mantoux em uso de doses maiores do que 15 mg/dia de prednisona por mais que um mês devem ter a reação considerada positiva quando a induração for maior que 5 mm (15). Pacientes que apresentem manifestações clínicas de infecções, incluindo tuberculose, não devem iniciar o uso de infliximab até que o quadro infeccioso esteja tratado (12). É necessária monitorização para infecções, incluindo tuberculose miliar, durante e após o tratamento com infliximab, levando-se em consideração que esse tratamento pode mascarar sintomas de infecção, como febre (12). Também sugere-se o tratamento empírico de estrongilóides antes do início do tratamento com infliximab ou prednisona. Tem sido visto que os pacientes com maiores chances de resposta ao infliximab são os em uso concomitante de imunossupressores, aqueles com doença restrita ao cólon e os não fumantes (16, 17).

A talidomida também parece reduzir a ação do fator de necrose tumoral, além de reduzir a ação da interleucina-12 (18). Relatos de caso em que a talidomida foi eficaz em pacientes refratários ao infliximab reforça a idéia de que a ação da talidomida não se restringe a inibição do fator de necrose tumoral (19). Ressalta-se o grande potencial teratogênico dessa medicação. A talidomida não deve ser usada em mulheres em idade fértil. Quando utilizada por homens, os casais devem ser orientados a utilizar pelo menos dois métodos anticoncepcionais eficazes.

2. Classificação CID 10

K50 - Doença de Crohn [enterite regional]

K50.0 - Doença de Crohn do intestino delgado

K50.1 - Doença de Crohn do intestino grosso

K50.8 - Outra forma de doença de Crohn

K50.9 - Doença de Crohn de localização não especificada

3. Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento

Serão incluídos no Protocolo pacientes com doença de Crohn em uma das situações abaixo:

a) pacientes com doença intestinal ativa, ou seja, IADC > 150;

b) pacientes em remissão clínica, ou seja, IADC < 150;

c) pacientes em remissão cirúrgica (pacientes submetidos a ressecções intestinais com retirada completa de todos segmentos com acometimento macroscópico);

d) pacientes com fístulas êntero-cutâneas, peri-anais ou abdominais.

4. Critérios de Exclusão do Protocolo de Tratamento

Não deverão ser incluídos no Protocolo de tratamento os pacientes nas situações abaixo:

pacientes com menos de 12 anos;

pacientes com contra-indicação à utilização das drogas presentes neste protocolo;

não concordância com os termos do Consentimento Informado.

5. Tratamento e Forma de Administração

O tratamento da doença de Crohn é definido segundo a sua localização, grau de atividade e complicações (2). As opções são individualizadas de acordo com a resposta sintomática e a tolerância ao tratamento. Definir o grau de atividade é complicado devido à multiplicidade de sintomas possíveis e à freqüente co-existência de sintomas de intestino irritável em um mesmo paciente. Índices endoscópicos de atividade também não se mostraram úteis por não terem uma boa correlação com sintomas (5). O IADC também pode ser utilizado para subdividir os pacientes de acordo com a intensidade de atividade inflamatória, de acordo com o esquema a seguir (5):

Doença leve a moderada: IADC entre 150-219.

Doença moderada a grave: IADC entre 220-450.

Doença grave a fulminante: IADC acima de 450.

Em remissão: pacientes com IADC abaixo de 150.

5.1. Tratamento da doença de Crohn com atividade inflamatória intestinal leve a moderada

Ensaios clínicos publicados na década de 70 (20) e 80 (21) mostraram a eficácia da sulfasalazina (3g por dia ou 1g/15kg/dia) e de corticosteróides no tratamento da fase aguda. A sulfassalazina não foi melhor que o placebo no tratamento de doença no intestino delgado e de maneira geral foi menos eficaz que os corticóides. Em ensaio clínico randomizado (22), 310 pacientes com doença leve a moderada de íleo e/ou cólon foram divididos em três grupos recebendo diferentes doses de mesalazina e um grupo placebo. O grupo que recebeu 4g/d de mesalazina teve 43% de pacientes com melhora clínica, versus 18% do grupo placebo (p<0,01). Em outro ensaio clínico randomizado, multicêntrico com 94 pacientes com doença no intestino delgado ativa (23), compararam-se duas preparações de mesalazina (4 g/d) e metil-prednisolona (40 mg/d), tendo-se obtido taxas de remissão semelhantes. Em ensaio clínico cruzado com 78 pacientes (24), comparou-se sulfassalazina (3 g/d) com metronidazol (800 mg/d) para pacientes com doença ativa em dois períodos de 4 meses com cada droga. Ao final dos primeiros 4 meses a taxa de resposta foi semelhante nos dois grupos. Após a troca das terapias, pacientes que falharam a sulfassalazina responderam melhor ao metronidazol do que vice-versa. Quando comparado ao placebo (25), o metronidazol (um grupo de 10 mg/kg/dia e outro 20 mg/kg/d) demonstrou uma melhor resposta no tratamento de doença leve a moderada. O estudo não teve poder estatístico para estabelecer a melhor dose. Em estudo comparando ciprofloxacina (1 g/dia) e mesalazina (4 g/dia) (26), 40 pacientes com doença leve a moderada foram randomizados. Índices comparáveis de remissão completa foram observados em ambos os grupos (56 x 55%), sugerindo que a ciprofloxacina seja tão eficaz quanto a mesalazina nessa situação clínica.

Conduta recomendada: tendo em vista o perfil de efeitos adversos pior dos corticóides, recomenda-se iniciar o tratamento da doença leve a moderada colônica ou íleo-colônica com sulfassalazina 3-6 g/dia (sulfassalazina 500 mg por dia via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a tolerância do paciente) e da doença ileal com mesalazina 4g/dia. Alternativamente, pode-se usar ciprofloxacina 1g/dia ou metronidazol 800-1000 mg/dia. Os pacientes que não obtiverem reposta clínica após 6 semanas devem ser tratados com uma medicação dentre as três alternativas propostas (aminossalicilatos, ciprofloxacina ou metronidazol) ou como tendo doença moderada a grave, de acordo com seu estado clínico.

Os pacientes com doença colônica ou íleo-colônica que desenvolvam reações alérgicas, discrasias sangüineas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave ao uso da sulfassalazina podem utilizar mesalazina.

5.2. Tratamento da doença de Crohn com atividade inflamatória intestinal moderada a grave

A eficácia dos corticóides ficou estabelecida através de dois ensaios clínicos randomizados (8,20), em que prednisona (0,25-0,75 mg/kg/dia) e metilprednisolona (48 mg/dia) foram utilizados em pacientes com doença ativa. Nenhum estudo apropriado foi realizado para avaliação da melhor dose a ser utilizada nessa situação. Não há benefício em associar aminossalicilatos ao esquema com corticóide. Após a melhora dos sintomas (usualmente 7 a 28 dias depois), a dose é reduzida lentamente, com a finalidade de evitar recaídas e proporcionar o retorno gradual da função da glândula adrenal. Mais de 50% dos pacientes vão ficar dependentes de corticóide (2), não se conseguindo diminuir a dose sem que haja uma recidiva nos sintomas (24). Os resultados dos ensaios clínicos envolvendo azatioprina e seu metabólito, a 6-mercaptopurina, foram conflitantes (28). Em uma meta-análise desses estudos (28), os autores concluíram que a azatioprina e a 6-mercaptopurina são eficazes em induzir a remissão na doença de Crohn, principalmente após a 17a semana de uso sugerindo um período de latência no efeito. Uma alternativa de imunossupressor menos estudada é o metotrexate parenteral (25 mg por semana IM), que em um ensaio clínico randomizado (29) mostrou ser superior ao placebo em melhorar sintomas de pacientes com sintomas refratários ao corticóide. O infliximab foi avaliado em um ensaio clínico de 12 semanas de duração em 108 pacientes com doença moderada a grave que eram refratários a outros tratamentos. O desfecho principal era uma redução de pelo menos 70 pontos no IADC, para o qual houve diferença estatisticamente significante beneficiando o grupo infliximab 5 mg/kg (30). Contudo, considerando o desfecho recomendado atualmente para ensaios clínicos avaliando tratamentos de doença inflamatória ativa, que é índice de remissão clínica, definida com IADC abaixo de 150 (5), não houve diferença estatisticamente significativa ao final das doze semanas entre o infliximab e o placebo (30). O National Institute for Clinical Excellence (NICE), órgão regulador do Reino Unido, recomenda o uso de infliximab para pacientes com agudização grave (IDAC > 300) que tenham sido refratários ou intolerantes a corticóide e a imunomoduladores (azatioprina/6-mercaptopurina ou metotrexate) e para os quais não há possibilidade de cirurgia (ou por terem doença difusa ou pelo risco de síndrome do intestino curto). Pacientes que tiverem obtido remissão e recidivarem poderão repetir o tratamento, após terem sido informados dos riscos de doses consecutivas desta medicação (11). Um estudo aberto avaliou a eficácia da talidomida na manutenção da remissão em pacientes responsivos à infliximab (31). O estudo teve poucos pacientes, porém as taxas de remissão obtidas com seguimento de 1 ano chegaram a 83%. Os principais efeitos adversos foram sonolência e neuropatia periférica, que, contudo, foram leves e transitórias.

Conduta recomendada: pacientes com doença moderada a grave devem ser tratados com prednisona 40-60 mg/dia. Após melhora clínica a dose deve ser reduzida 5 a 10 mg por semana até a dose de 20 mg por dia, e, após, reduzida 2,5 a 5 mg por semana até a retirada completa. Pacientes dependentes de corticóide devem iniciar azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia) ou 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/dia), sendo, após, retirado a prednisona segundo a sintomatologia. Pacientes que não toleram a azatioprina/6-mercaptopurina podem iniciar com metotrexate 25 mg por semana IM até a remissão dos sintomas. Pacientes com infecções ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada ou drenagem cirúrgica ou percutânea. Pacientes com doença grave (IADC > 300) e refratários às outras formas de terapia devem ser avaliados para ser considerado o uso de infliximab (5 mg/kg IV em dose única). Este tratamento poderá ser repetido, nos pacientes respondedores, se houver nova agudização. Os intervalos entre as administrações de infliximab não devem ser menores de oito semanas. Aos não respondedores ou contra-indicação ao infliximab, assim como alternativa de manutenção após o uso de infliximab, pode-se utilizar talidomida 50-200 mg por dia.




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