Estudo morfométrico do plexo submucoso do jejuno de ratos em modelo experimental de câncer tumor de Walker-256



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Estudo morfométrico do plexo submucoso do jejuno de ratos em modelo experimental de câncer tumor de Walker-256
Jean Carlos Broetto Besinella(PICV/Unioeste/PRPPG), Luiz Felipe Becker, Jaqueline Janaina Jumes, Francielli Aparecida Garcia da Costa, Geraldo Emílio Vicentini(Orientador), e-mail: gevicentini@yahoo.com.br
Universidade Estadual do Oeste do Paraná/Centro de Ciências da Saúde/Francisco Beltrão-PR
Grande área e área: Ciências Biológicas - Morfologia
Palavras-chave: Sistema nervoso entérico, Câncer, Tumor de Walker-256;
Resumo
O sistema nervoso entérico (SNE) pode sofrer modificações morfofuncionais na presença de doenças crônicas degenerativas como o câncer. Com frequência, os pacientes com câncer apresentam disfunções gastrintestinais. Estas podem ser consequência do fenômeno da caquexia do câncer associado ao estresse oxidativo sobre a inervação entérica, em particular, no plexo submucoso do tubo digestório. Este estudo teve como objetivo realizar uma avaliação morfométrica da população geral de neurônios imunorreativas à proteína HuC/D do plexo submucoso do jejuno de ratos normais e portadores de Tumor de Walker-256. O mesmo foi realizado através da análise de imagens (fotomicrografias) cedidas pelo Laboratório de Plasticidade Neural Entérica da UEM-PR. As imagens foram produzidas por técnica de imunohistoquímica a partir de dois grupos experimentais: Grupo Controle (C) e Grupo Portador de Tumor de Walker-256 (TW), com n=5, a partir de ratos Wistar machos em um período experimental (14 dias). A análise morfométrica revelou que a presença do tumor aumentou a área do corpo celular dos neurônios imunorreativos ao HuC/D em 21,82% (p<0,05) comparado ao controle. Estas alterações no plexo submucoso do jejuno de ratos deste modelo experimental de câncer podem ter diversos componentes do SNE afetados, assim como podem ter várias causas para esta observação, o que sugere a necessidade de investigações adicionais.
Introdução
O sistema nervoso entérico (SNE) constitui uma divisão do sistema nervoso autônomo contendo dois plexos nervosos ganglionados, o plexo mientérico e o plexo submucoso. Este último está localizado dentro da tela submucosa, e é formado por uma rede de pequenos gânglios e fibras conectantes. Existe uma menor concentração de neurônios neste plexo, assim como fibras mais finas e menores gânglios. Entre suas funções, dentro do SNE, o plexo submucoso atua no controle da contratilidade da musculatura lisa da mucosa, no controle da absorção, no fluxo sanguíneo e na secreção de células glandulares (Furness, 2006).

Diversas enfermidades crônicas não transmissíveis são capazes de provocar alteração ao nível do SNE, como na expressão de neurotransmissores, na densidade populacional de neurônios e na morfologia das células que compões os plexos nervosos. Entre estas doenças crônicas, destaca-se o câncer, que tem feito milhares de vitimas fatais no Brasil e no mundo. Uma das alterações presentes no câncer, a caquexia, altera a homeostasia metabólica e imunológica. Os tumores aumentam a quantidade de substâncias pró-oxidantes e diminuem as atividades das enzimas antioxidantes em tecidos extra-tumorais, promovendo o aumento do estresse oxidativo e reduzindo a capacidade de resposta celular a esse processo (Kowata et al., 2009; Mena et al., 2009; Ministério da Saúde, 2014).

A caquexia associada ao câncer vem sendo estudada, com muita frequência, em modelos animais. O Uso do tumor Walker-256 como um modelo experimental em ratos é considerado adequado para o estudo das alterações no câncer (Oliveira et al., 1998). De certa forma, pouco se conhece sobre as alterações que o câncer pode provocar no SNE, e principalmente sobre o plexo submucoso, o qual foi menos explorado que o plexo mioentérico em seus aspectos morfofuncionais e patológicos até o presente momento. Neste contexto, este estudo teve como objetivo avaliar a morfometria da população neuronal geral do plexo submucoso do jejuno de ratos normais e portadores de Tumor de Walker-256.
Materiais e Métodos
O presente estudo foi realizado em colaboração com o Laboratório de Plasticidade Neural Entérica da Universidade Estadual de Maringá UEM-PR que, gentilmente, cedeu imagens (fotomicrografias) para as análises. As imagens foram produzidas a partir de dois grupos experimentais com características metodológicas que envolveram 10 ratos (Rattus norvergiccus) Wistar machos, com 57 dias de idade, divididos em dois grupos experimentais com n=5. Os animais dos grupos experimentais, Controle (C) e Portadores de Tumor de Walker-256 implantados no flanco direito (TW), ao final de 14 dias, foram eutanasiados para coleta e processamento do jejuno para obtenção de preparados totais da tela submucosa para análise morfométrica dos neurônios que expressam proteína HuC/D, os quais representam a população geral no plexo submucoso. As análises morfométricas foram realizadas no programa de análise de imagens Image Pro Plus 4.5. Foi mensurada a área (μm2) de 100 corpos celulares de neurônios para cada animal estudado. Os resultados neste estudo estão expressos como média ± erro padrão da média. Para o tratamento estatístico, os resultados foram submetidos à análise pelo teste t de Student no programa GraphPad Prism, versão 6 com nível de significância de 5%. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Os procedimentos envolvidos neste estudo foram aprovados pelo comitê de ética em experimentação animal sob o Parecer 99/2012-CEAE (UEM).
Resultados e Discussão
Os resultados da análise morfométrica mostraram que a presença do tumor aumentou a área do corpo celular dos neurônios imunorreativos à proteína HuC/D no plexo submucoso do jejuno dos ratos portadores de tumor de Walker-256 (TW), quando comparados á ratos normais (C). A média da área do corpo celular foi de 320,5 ± 4,16 μm2 para o grupo C e de 263,1 ± 3,48 μm2 para o grupo TW (figura 1). O tamanho do aumento da área provocado pelo tumor foi de 21,82%, considerado estatisticamente significante.

Figura 1 – Área do corpo celular de neurônios HuC/D-imunorreativos do plexo submucoso (µm2). n=5. * indica que as médias são estatisticamente diferentes (P<0,05).


No aumento da área do corpo celular neuronal, observado neste estudo, pode estar envolvido o aumento da produção de neurotransmissores que atuam nas funções do plexo submucoso, um efeito da perda neuronal, que geralmente acompanha as doenças crônicas devido ao estresse oxidativo, ou ainda, modificações metabólicas que conduzem a edema intracelular (Mantovani et al., 2004; Vincent et al., 2004). Algumas subpopulações neuronais específicas são mais sensíveis a estas alterações, como a subpopulação vipérgica ou nitrérgica (Hermes-Uliana et al., 2013). Neste sentido, estudos adicionais são necessários para investigar quais os componentes do SNE estão envolvidos nas alterações neste modelo experimental.
Conclusões
Evidências sugerem que a presença do tumor de Walker-256 induz ao aumento da área do corpo celular neuronal de neurônios imunorreativos a proteína HuC/D do plexo submucoso do jejuno. Os componentes do SNE afetados e as possíveis causas desta observação carecem de investigações adicionais.
Agradecimentos
Nossos agradecimentos á Fundação Araucária pelo suporte financeiro, ao Laboratório de Plasticidade Neural Entérica e a todos os que tornaram possível este trabalho.
Referências
Furness, J. B. (2006). The enteric nervous system. Malden: Blackwell Publishing.
Hermes-Uliana C., Panizzon, C.P., Trevizan, A.R., Sehaber, C.C., Ramalho F.V. & Martins, H.A. (2013). Is L-glutathione more effective than L-glutamine in preventing enteric diabetic neuropathy? Digestive Diseases and Sciences 59, 937-48.
Kowata, C.H., Benedetti, G.V., Travaglia, T. & Araújo, E.J.A. (2009). Fisiopatologia da caquexia no câncer: uma revisão. Arquivo Ciências da Saúde UNIPAR 13, 267-272.
Mantovani, G., Madeddu, C., Macciò, A., Gramignano, G., Lusso, M.R., Massa, E., Astara, G. & Serpe, R. (2004) Cancer-Related Anorexia/Cachexia Syndrome and Oxidative Stress: An Innovative Approach beyond Current Treatment. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 13, 1651–9.
Mena, S., Ortega, A. & Estrela, J.M. (2009) Oxidative stress in environmental-induced carcinogenesis. Mutation Research, 674, 36–44.
Ministério da Saúde (2014). INCA. Estimativa 2014: Incidência do câncer no Brasil. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Coordenação de Prevenção e Vigilância. Rio de Janeiro.
Oliveira, P.F.M., Henriques, I.A., Filho, R.F., Almeida, P.R.C. & Moraes, M. O. (1998). Estabelecimento de um modelo de tumor experimental pela inoculação do tumor de Walker em estômago de rato. Acta Cirúrgica Brasileira 13, 243-248.
Vincent, A.M., Russell J.W., Low, P. & Feldman, E.L. (2004). Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocrine Reviews 25, 612–628.



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