Estrutura da Imunoglobulina/Resposta Humoral & Função/ Complemento



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Estrutura da Imunoglobulina/Resposta Humoral

&

Função/ Complemento

 

1. Considerações gerais


Resposta Imune Humoral (RIH) é mediada por anticorpos, que são proteínas gamaglobulinas formadas por plasmócitos (linfócitos B). Plasmócito é o linfócito B diferenciado e capaz de secretar anticorpos ativamente.

Anticorpos são produzido com a função principal de neutralizar e eliminar o antígeno que estimulou a sua produção. Esse processo de eliminação é feito de diversas formas, através da fixação do complemento, opsionização, reação anafilática (desgranulação de mastócitos), neutralização da substância, aglutinação, etc.

Anticorpos também podem ser chamados de gamaglobulinas ou imunoglobulinas (Ig). Quando nos referimos a imunoglobulinas, nós indicamos a letra correspondente ao seu isotipo, ou seja, a classe que pertence a imunoglobulina. Ex: IgG é uma classe, IgM é outra, IgD e assim por diante. Cada isotipo deste tem características específicas especiais que são vistas mais a frente. Os anticorpos são produzidos de forma específica contra o antígeno que estimulou a sua produção. Há regiões na molécula de gamaglobulina que são extremamente variáveis (regiões hipervariáveis e variáveis) e dá a ela uma característica específica contra o antígeno. Por exemplo, um antígeno X entra no organismo e é apresentado ao sistema imune, se desenvolvendo uma resposta imune humoral. As IgM’s produzidas contra o antígeno X terão a região variável da molécula específica para o X e irão combatê-lo.Se no organimo penetrar um antígeno Y, as IgM’s com região variável X não irão atacar o antígeno Y e sim haverá a produção de IgM’s com região variável Y.

A resposta imune primária se desenvolve quando o indivíduo entra em contato com o antígeno pela primeira vez, havendo a produção de anticorpos e desenvolvendo células B de memória. Quando o indivíduo entra em contato pela segundo vez, a produção de anticorpos será muito mais rápida e eficiente, pois as células B de memória vão reconhecer o antígeno e produzir anticorpos ( resposta imune secundária, como nas vacinas).

A Célula B ou linfócito B (LB) é capaz de reconhecer o antígeno diretamente pela ligação com receptores de superfície, como IgM monomérica e IgD. Após o reconhecimento, há uma seleção de imunoglobulinas. O epítopo ligado à IgM monomérica forma um complexo, que é então fagocitado pelo LB. Este complexo dentro da célula vai até ao núcleo e ativa genes específicos para produzir endonucleases, que são enzimas que vão deletar (apagar) genes de diversas imunoglobulinas e deixar somente um isotipo específico. Esse isotipo, como por exemplo a IgG, é produzido pelo gene restado e lhe são acrescentados as características que a tornam específicas contra o antígeno. Após isso, as imunoglobulina específicas são liberadas.

A RIH não é feita somente por células B, mas necessita da participação (cooperação) de linfócito T helpers que vão regular a atividade da resposta ( através das interleucinas), sendo os LT então de extrema importância. O SMF (fagócitos mononucleares) são importantes na apresentação do antígeno ao LTh, mas também as células B tem a capacidade de apresentar o antígeno ao LTh. Para saber mais sobre regulação do sistema imune, vá no capítulo referente ao assunto.

Concluimos assim que, na RIH há participação e cooperação de LT, LB e fagócitos mononucleares.

 

2. Desenolvimento inicial da RIH


Para se desenvolver uma RIH, é necessária apresentação do antígeno ao linfócito B. Isso é feito de forma direta , ou seja, o LB entra em contato direto com o antígeno sem a necessidade de célula apresentadora de antígeno. Nesse contato, há interação do antígeno com o receptor de superfície IgM. Como veremos adiante, essa interação antígeno-IgM participa da ativação para proliferação e síntese de imunoglobulinas pelos LB. Esse mecanismo básico de RIH é eficaz contra antígenos de natureza lipídica, polissacáride ou glicídica.

Quando o antígeno é proteico, o mecanismo inicial para a ativação da RIH não é apenas a interação LB-antígeno, mas também a extrema participação dos linfócitos T helpers. As CAA (células apresentadoras de antígenos) ou os LB vão apresentar o antígeno proteico aos LTh que vão se ativar, e produzir interleucinas. Essas interleucinas vão interagir com os LB e estimular o segundo sinal para ativar o LB. O primeiro sinal é gerado na interação LB (IgM) com antígeno. As interleucinas mais importantes são : IL-4 e IL-2. A IL-4 é a mais importante de todas e fundamental para o desenvolvimento dos linfócitos B, sendo produzidas pelos LTh2 (LThelpers-2).

O antígeno proteico necessita da participação dos LTh. Se o paciente tiver deficiência de linfócitos T (síndrome de Di George) ou ausência de timo, terá muita deficiência na resposta imune humoral ( e celular) contra antígenos proteicos. Por isso esses antígenos são denominados antígenos timo-dependentes. Os antígenos não-proteicos, que podem ser eliminados pelas RIH sem o auxílio dos LTh são denominados anítgenos timo-independentes, de natureza lipídica, polissacáride ou glicídica.

Desordens da função imunológica são causas de muitas doenças.A unidade básica de todas as imunoglobulinas consistem de 4 cadeias de polipeptídeos ligados por pontes dissulfeto. São duas cadeias pesadas (55.000-70.000 daltons) idênticas e duas cadeias leves (23.000 daltons )idênticas. Tanto as pesadas quanto as leves tem na região carboxi-terminal uma região constante e na extreminade amino-terminal, um região variável. Na região variável de todas as cadeias de todas as imunoglobulinas possui uma região hipervariável, que juntamente com sua conformação tridimensional, é responsável pela interação com o antígeno ( especificidade).

Anticorpos possuem uma das 5 classes de cadeias pesadas () e um dos 2 tipos das cadeias leves  e 



Acha-se que existam aproximadamente 10 milhões de anticorpos específicos diferentes num dado indivíduo.


3. Classes de Imunoglobulinas


IgM - Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica, sendo que as cadeias pesadas individuais têm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molécula completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptídica inferior chamada de cadeia J. A IgM é encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (são produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenças que desencadeiam resposta humoral). É uma proteína que não atravessa a placenta ( por ser grande). É encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de receptor de antígenos.



IgA - Representa 15-20% da simunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente sangue nesta forma. A IgA é a imunoglobulina predominante em secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratório e genitourinário. Nestas secreções ela se uni a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta é composta por 2 unidades ( dimérica) ligadas a uma cadeia J unida na sua porção FC no componete secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosa.



IgG - É uma imunoglobulina monomérica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo , que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a única que é normalmente atravessa a placenta. É o anticorpo principal nas resposta imunes secundárias e a única classe antitoxinas.

A região FC realiza ativação de complemento ( quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos. Com a ativação do complemento, há geração de quimiotaxia de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e amplificação da resposta inflamatória.



IgE - Está presente no soro em baixas concentrações. É encontrada na membrana de superfície de basófilos e mastócitos em todos os indivíduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinófilos. Cinqüenta porcento dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. A específica interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotáxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir broncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e quimioatração de outras células inflamatórias ( eosinófilos p. exemplo).

IgD - IgD está presente no soro em concentrações muito baixas. É encontrada na superfície de muitos linfócitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antígeno. A função dela não está muito bem definida.

 

4. Funções dos anticorpos


  • Anticorpo de Membrana como receptor de linfócito B - Linfócitos B maduros expressam IgG e IgM na superfície. O encontro do antígeno com esses receptores desencadeia uma reação dentro de linfócito, ativando proteínas citoplasmáticas que ativam a resposta imune, multiplicação e diferenciação em plasmócitos para produzir mais anticorpos.

  • Neutralização do antígeno pelo anticorpo secretado. - Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a lesão celular pela ligação a receptores específicos da superfície celular. Os anticorpos podem impedir esta interação, neutralizando o processo tóxico ou infeccioso.

  • Ativação do complemento por IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa família de proteínas séricas ( produzidas pelo fígado) que podem ser ativadas por uma cascata proteolítica, para a geração de moléculas efetoras. A ativação da cascata pela via clássica é inicia pela ligação do componente C1q do complemento com a região CH2 ( na região FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo C1 que é dependente de Cálcio ionizado ( Ca++).Com a interação com a fração FC do anticorpo, há uma ativação deste complexo C1 , que vai então clivar o componete C4 do complemento em C4a e C4b. O C4b vai se ligar ao componente C2. Surge assim o complexo C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar o C3 em C3a e C3b. O C3a tem várias funções como p.exemplo ativar a degranulação de mastócitos e realizar quimiotaxia. O C3b é um dos componentes que mais tem função no complemento. Ele se liga aos C4bC2 e forma C4bC2C3b. Esta é a via clássica , que vai então, converter o C5 na superfíce na bactéria ou qualquer que seja o corpo estranho ( antígeno). Por isso, o C4bC2C3b é chamada de C5 convertase. Começa agora a via lítica, uma seqüência de ativação de componentes do complemento ( C5 ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa C9) que vai literalemente "rasgar" a bactéria. Vai arrebentar a membrana da célula alvo, fazendo com que entre água dentro do citoplasma , e saia substâncias vitais.Isso tudo mata bactéria, e ocorre em questão de segundos.

  • Opsionização do complemento - Os anticorpos envolvem a bactéria ou vírus em questão, e se ligam a receptores de fração FC dos macrófagos. Isso melhora a eficiência da fagocitose. O macrófago injere bem mais rápido se o antígeno estiver envolvido por anticorpos.

  • Citotoxidade mediado por células dependente de anticorpos IgG, IgE e IgA- Várias células como neutrófilos, eosinófilos, SMF, linfócitos NK especialmente, em determinadas ocasiões, matam o micróbio se ele estiver revestido por anticorpos. É um processo chamado de citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo. O linfócito NK (natural killer) mata logo que encontra uma célula revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG começa a liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o interferon-gama. Essas citocinas são muito importantes na resposta imune celular. Já os eosinófilos atacam vermes helmintos e outros parasitas revestidos por IgE, sendo que os neutrófilos não reconhecem. A IgE vai promover identificação e ativação dos eosinófilos, que vão liberar a proteína básica principal, que vai matar o parasita.

  • IgA neutraliza agentes lesivos nas mucosas dos organismo.

 

Funções avançadas dos componentes C3b e C4b :

  1. Facilitam a ligação de micróbios a neutrólifos e macrófagos

  2. Facilitam a endocitose e ativam a fagocitose nos macrófagos

  3. Facilitam a fagocitose pela opsionização

  4. Auxilia ativação de linfócitos

  5. Facilita captura de complexos imunes por eritrócitos e plaquetas.

 

 


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