Curso de psicofarmacologia



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CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA

Ansiolíticos


Existem medicamentos que capazes de atuar sobre a ansiedade e tensão. Estas drogas foram chamadas de tranqüilizantes, por tranqüilizar a pessoa estressada, tensa e ansiosa. Atualmente, estes tipos de medicamentos são denominados de ansiolíticos, ou seja, que "destroem" (lise) a ansiedade.

Quando falamos de ansiolíticos estamos falando, praticamente, dos Benzodiazepínicos. De longe, os Benzodiazepínicos são as drogas mais usadas em todo o mundo e, talvez por isso, consideradas um problema da saúde pública nos países mais desenvolvidos.

Os benzodiazepínicos são capazes de estimular no cérebro mecanismos que normalmente equilibram estados de tensão e ansiedade. Ultimamente as pesquisas têm indicado a existência de receptores específicos para os Benzodiazepínicos no Sistema Nervoso Central (SNC), sugerindo a existência de substâncias endógenas (produzidas pelo próprio organismo) muito parecidas com os benzodiazepínicos. Tais substâncias seriam uma espécie de "benzodiazepínicos naturais", ou mais precisamente, de "ansiolíticos naturais".

Aparentemente o efeito ansiolítico dos Benzodiazepínicos está relacionado com um sistema de neurotransmissores chamado gabaminérgico do Sistema Límbico. O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor com função inibitória, capaz de atenuar as reações serotoninérgicas responsáveis pela ansiedade. Os Benzodiazepínicos seriam, assim, agonistas (simuladores) deste sistema agindo nos receptores gabaminérgicos.

Assim, quando, devido às tensões do dia-a-dia ou por causas mais sérias, determinadas áreas do cérebro funcionam exageradamente, resultando num estado de ansiedade, os benzodiazepínicos exercem um efeito contrário, isto é, inibem os mecanismos que estavam funcionando demais e a pessoa fica mais tranqüila e menos responsiva aos estímulos externos. Como conseqüência desta ação, os ansiolíticos produzem uma depressão da atividade do nosso cérebro que se caracteriza por:

1) diminuição de ansiedade;


2) indução de sono;
3) relaxamento muscular;
4) redução do estado de alerta.

É importante notar que os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser fortemente aumentados pelo álcool, e a mistura álcool + benzodiazepínico pode ser prejudicial.


Os Benzodiazepínicos são utilizados nas mais variadas formas de ansiedade e, infelizmente, sua indicação não tem obedecido, desejavelmente, determinadas regras básicas. Os Benzodiazepínicos são ansiolíticos e nada mais que isso, não são antineuróticos, antipsicóticos ou antiinsônia, como pode estar pensando muitos clínicos e pacientes.

A melhor indicação para os Benzodiazepínicos é para os casos onde a ansiedade NÃO faça parte da personalidade do paciente ou seja, para os casos onde a ansiedade tiver um início bem delimitado no tempo e uma causa bem definida.

Naturalmente podemos nos valer dos Benzodiazepínicos como coadjuvantes do tratamento psiquiátrico, quando a causa básica da ansiedade ainda não estiver sendo prontamente resolvida. No caso, por exemplo, de um paciente deprimido e, conseqüentemente ansioso, os Benzodiazepínicos podem ser úteis enquanto o tratamento antidepressivo não estiver exercendo o efeito desejável. Trata-se, neste caso, de uma associação medicamentosa provisória e benéfica ao paciente. Entretanto, com a progressiva melhora do quadro depressivo não haverá mais razões clínicas para a continuação dos Benzodiazepínicos e/ou ansiolíticos.

Efeitos Colaterais

Do ponto de vista orgânico, os benzodiazepínicos são bastante seguros, pois são necessárias altas doses (20 a 40 vezes mais altas que as habituais) para trazer efeitos mais graves. Nessas doses pode haver hipotonia muscular, dificuldade grande para ficar de pé e andar, a hipotensão, perda da consciência (desmaio). Com doses maiores a pessoa pode entrar em coma e morrer.

O principal efeito colateral dos ansiolíticos benzodiazepínicos é a sedação e sonolência, variável de indivíduo para indivíduo e de acordo com a dose do medicamento. Um aumento da pressão intra-ocular teoricamente pode ocorrer mas, na clínica, trata-se de raríssima observação. Os efeitos teratogênicos (malformações fetais) são ainda objeto de estudo, porém, tendo em vista sua utilização clínica durante décadas, permite-se uma indicação mais flexível do diazepam durante a gravidez.prática clínica tem demonstrado que a dependência[1] aos Benzodiazepínicos pode acontecer, mas não invariavelmente. A tendência do paciente em aumentar a dose dos Benzodiazepínicos para obter o mesmo efeito, ou seja, a tolerância[2], parece ser rara. Em relação a isso notamos, no mais das vezes, uma má utilização da droga. Isto é, em não sendo tratada a causa básica da ansiedade e esta se tornando mais intensa, haverá maior necessidade da droga.

Essa maior necessidade da droga decorrente do aumento da ansiedade não deve, de forma alguma, ser confundida com o fenômeno da tolerância.aos sintomas de abstinência[3] aos Benzodiazepínicos, embora possa ser possível com alguns deles, o que observamos com mais freqüência é o retorno dos sintomas psíquicos que promoveram sua indicação por ocasião de sua retirada. Isso pode, eventualmente, ser confundido com abstinência na expressiva maioria dos casos. Ora, se a situação psicoemocional que determinou a procura da droga não foi decididamente resolvida, mas apenas protelada, então, retirando-se o ansiolítico os sintomas voltarão. Isso não pode ser tomado como síndrome de abstinência.

Em alguns poucos casos, de fato, observamos sintomas de abstinência. Estes ocorrem, predominantemente, com o Clonazepam e Lorazepam. Quando ocorre a síndrome de abstinência ao benzodiazepínico, esta tem início cerca de 48 horas após a interrupção da droga e os sintomas correspondem à ansiedade acentuada, tremores, visão turva, palpitações, confusão mental e hipersensibilidade a estímulos externos.

Antes de confirmar o diagnóstico de síndrome de abstinência convém observar, como alertamos, se tais sintomas não são os mesmos que anteriormente levaram o paciente a iniciar o tratamento.

Os casos de dependência aos Benzodiazepínicos relatados na literatura ou constatados na clínica se prendem, na grande maioria das vezes, ao uso muito prolongado e com doses acima das habituais. Há uma tendência atual em se considerar o fenômeno da dependência ao Benzodiazepínico, até certo ponto, mais dependente de traços da personalidade do que de alguma característica da droga.

Antes de considerarmos a dependência, pura e simplesmente, devemos ter em mente que, se o Benzodiazepínico não foi bem indicado e estiver sendo usado como paliativo de uma situação emocional não resolvida, como atenuante de uma situação vivencial problemática, como corretivo de uma maneira ansiosa de viver, enfim, como um "tapa-buracos" para alguma circunstância existencial anômala, então a sua supressão colocará à tona a penúria situacional em que se encontra a pessoa, dando assim a falsa impressão de dependência ou até de síndrome de abstinência.



ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS DISPONÍVEIS NO BRASIL

NOME QUÍMICO

NOME COMERCIAL

ALPRAZOLAM

Apraz, Frontal, Tranquinal

BROMAZEPAM

Brozepax, Deptran, Lexotam, Nervium, Novazepam, Somalium, Sulpam

BUSPIRONA**

Ansienon, Ansitec, Bromopirim , Brozepax, Buspanil, Buspar

CLOBAZAM

Frizium, Urbanil

CLONAZEPAM

Rivotril

CLORDIAZEPÓXIDO

Psicosedim

CLOXAZOLAM*

Elum, Olcadil

DIAZEPAM

Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan, Kiatriun, Noam, Somaplus, Valium

LORAZEPAM*

Lorium, Lorax, Mesmerin


Notas
[1]- Dependência é a necessidade imperiosa, compulsiva às vezes, do uso continuado.
[2]- Tolerância é a necessidade de se aumentar a quantidade da droga para se obter o mesmo efeito
[3]- Abstinência é a ocorrência de sintomas físicos importantes decorrentes da interrupção do uso da droga.

Antidepressivos


Os antidepressivos são drogas que aumentam o tônus psíquico melhorando o humor e, conseqüentemente, melhorando a psicomotricidade de maneira global. Acredita-se que o efeito antidepressivo se dê às custas de um aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina (5-HT), da noradrenalina ou norepinefrima (NE) e da dopamina (DA). Ao bloquearem receptores 5HT2 (da serotonina) os antidepressivos também funcionam como antienxaqueca.

O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes neurotransmissores.

Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico o serotoninérgico do Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da afetividade.

Podemos dividir os antidepressivos em 4 grupos:

1 - Antidepressivos Tricíclicos (ADT)

2 – Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO)

3 - Antidepressivos Atípicos

4 - Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina



Antidepressivos Tricíclicos (ADT)

O local de ação dos ADT é no Sistema Límbico aumentando a NE e a 5HT na fenda sináptica. Este aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica é conseguido através da inibição na recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos.

Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de NE. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria sua estimulação e, conseqüentemente, mais NE seria liberada na fenda. Portanto, dois mecanismos relacionados à recaptação; um inibindo diretamente a recaptação e outro diminuindo o número dos receptores. Importa, em relação à farmacocinética dos ADT, o conhecimento do período de latência para a obtenção dos resultados terapêuticos.

Normalmente estes resultados são obtidos após um período de 15 dias de utilização da droga e, não raro, podendo chegar até 30 dias. Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados.

Enquanto os efeitos terapêuticos exigem um período de latência, o mesmo não acontece com os efeitos colaterais. Estes aparecem imediatamente após a ingestão da droga e são responsáveis pelo grande número de pacientes que abandonam o tratamento antes dos resultados desejados. Daí a importância na orientação ao paciente.

A - Efeitos Colaterais

1 – Oftalmológicos

Pode-se observar com certa freqüência alguma dificuldade de acomodação visual dependendo da dose do ADT, fato que não chega a ser importante a ponto de obrigar uma interrupção no tratamento. Midríase (dilatação da pupila) também é uma ocorrência que pode ser observada.



2 – Gastrintestinais

Secura na boca ocorre em quase 100% dos pacientes em doses terapêuticas dos ADT. Embora incômoda, esse sintoma pode perfeitamente ser suportável e em casos mais severos podemos ter como conseqüência gengivite e mesmo glossite. Constipação intestinal também acontece em quase 100% das vezes e é resolvido com a mudança no hábito alimentar ou com a utilização de laxantes.



3 – Cardiocirculatórios

Os ADT podem provocar, principalmente no início do tratamento, um aumento na freqüência cardíaca, mas as taquicardias importantes são de ocorrência rara. Embora tenha havido grandes preocupações no passado em relação ao potencial disrítmico dos ADT, na realidade, hoje se constata que podem ter uma atuação até antiarrítmica, principalmente quando a arritmia é conseqüência de problemas emocionais. Outro efeito circulatório que pode molestar o paciente é a ocorrência de hipotensão postural, também perfeitamente suportável e que não exige mudança na posologia.



4 – Endocrinológico

Alguns trabalhos apontam um aumento nos níveis de prolactina e, paradoxalmente, outros autores demonstram diminuição e outros ainda, níveis inalterados. A mesma disparidade encontramos em relação aos trabalhos sobre alterações dos hormônios teroideanos. Em relação ao eixo hipófise-suprarenal também não há nada conclusivo. A maioria dos autores concorda em que não há alterações neste sistema. Entretanto, parece ser relevante o aumento nos níveis de hormônio do crescimento com o uso de desipramina, um metabólito da imipramina.



5 – Geniturinário

A retenção urinária pode ser observada, principalmente, em pacientes homens e portadores de adenoma de próstata. Embora deva ser dado mais atenção a estes pacientes, tal ocorrência não é contra-indicação absoluta ao uso dos ADT. Com muita freqüência encontramos disúria em ambos os sexos. Na esfera sexual podemos ter uma diminuição da libido, retardamento do orgasmo e mais raramente, anorgasmia (em ambos sexos). Como freqüentemente na depressão a libido já se encontra diminuída ou até abolida, com a melhora do quadro afetivo pelos ADT o paciente notar comumente uma melhora desta função, ao contrário do que poderíamos esperar se considerarmos apenas os efeitos colaterais.



6 - Sistema Nervoso Central

A sedação inicial e sonolência são encontradas no início do tratamento, diminuindo sensivelmente após os 6 primeiros dias. Em doses terapêuticas a insônia, agitação e aumento da ansiedade não são comuns de se observar. Em pacientes mais idosos podemos encontrar a chamada "síndrome anticolinérgica central" com agitação, confusão mental, delírios e alucinações. Daí considerar-se a utilização de doses menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas podem ocorrer convulsões do tipo generalizadas devido ao fato dos ADT diminuírem o limiar convulsígeno.



7 - Alterações Gerais

Tremores finos das mãos são observados com certa freqüência e respondem muito bem aos betabloqueadores (Propranolol). Sudorese excessiva pode também incomodar o paciente mas não necessita cuidado especial. É comum um ganho de peso e, às vezes, os pacientes referem impulso para comer doce. Apesar disso os estudos controlados sobre o metabolismo dos glicídios não revelam maiores explicações.



C – Intoxicação

Sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão de ADT ultrapassa 500 mg/dia, porém, a dose letal e maior que isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg. Na intoxicação por ADT podemos encontrar agitação ou sedação, midríase, taquicardia, convulsões generalizadas, perda da consciência, depressão respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca e morte. Tendo em vista a grande afinidade protéica dos ADT, sua eliminação por diálise ou diurese é muito difícil. Nos casos de intoxicação está indicado o uso de anticolenesterásicos (Prostigmina IM ou EV) e medidas de sustentação geral.



D – Indicações

Os ADT, em geral, estão indicados para tratamento dos estados depressivos de etiologia diversa: depressão associada com esquizofrenia e distúrbios de personalidade, síndromes depressivas senis ou pré-senis, distimia, depressão de natureza reativa, neurótica ou psicopática, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e ataques de pânico, estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e com prévia exclusão de causas orgânicas).

A Amitriptilina (Tryptanol®) está mais indicada também para os casos de ansiedade associados com depressão, Depressão com sinais vegetativos, Dor neurogênica, Anorexia e nos casos de dor crônica grave (câncer, doenças reumáticas, nevralgia pós-herpética, neuropatia pós-traumática ou diabética).

A Maprotilina (Ludiomil®), embora seja descrito pelo fabricante como tetracíclico, não se justifica uma abordagem em separado dos tricíclicos. Tem melhor indicação na depressão de início tardio (involutiva ou senil), depressão na menopausa e na depressão por exaustão (esgotamento).

Alguns autores indicam a maprotilina para os casos de Depressão Mascarada (denominação antiga da Depressão Atípica com Sintomas Somáticos). Também é útil na depressão com ansiedade subjacente, devido sua capacidade sedativa (como a Amitriptilina).

Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina (ISRS) 

O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser conseqüência do bloqueio seletivo da recaptação da serotonina (5-HT). A fluoxetina foi o primeiro representante dessa classe de antidepressivos e ela tem um metabólito ativo, a norfluoxetina. Esse metabólito é o ISRS que se elimina mais lentamente do organismo.

As doses dos ISRS, seja a fluvoxamina, sertralina, paroxetina, fluoxetina ou outros, devem ser individualizadas para cada paciente. A incidência de efeitos colaterais anticolinérgicos, antihistamínicos e alfa-bloqueantes, assim como o risco de soperdosagem é menor nos ISRS que nos chamados antidepressivos tricíclicos (ADT). Estes últimos, causam mais efeitos colaterais que os ISRS, mais intolerância digestiva (até 21 % dos pacientes podem experimentar náuseas, anorexia, boca seca), sudorese excessiva, temores, ansiedade, insônia.

Por outro lado, a fluoxetina tem se associado a alguns casos de acatisia, especialmente quando a dose é muito alta, e a estimulação de SNC parece maior com a fluoxetina que com outros ISRS. A fluvoxamina também parece produzir mais intolerância digestiva, sedação e interações farmacológicas que outros ISRS. A paroxetina origina mais sedação (também a fluvoxamina), efeitos anticolinérgicos e extrapiramidais que outros ISRS. Tem-se relatado sintomas de abstinência com a supressão brusca do tratamento com a paroxetina e com a venlafaxima.



ANTIDEPRESSIVOS ISRS

Nome Químico

Nome Comercial

CITALOPRAM

Cipramil, Parmil

FLUOXETINA

Daforim, Deprax, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina

NEFAZODONA

Serzone

PAROXETINA

Aropax, Pondera, Cebrilin

SERTRALINA

Novativ, Tolrest, Zoloft

INDICAÇÕES

Os ISRS estão indicados para o tratamento dos Transtornos Depressivos, Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), Transtorno do Pânico, Transtornos Fóbico-Ansiosos, neuropatia diabética, dor de cabeça tensional crônica e Transtornos Alimentares.

Nos casos de Depressão Grave com Sintomas Psicóticos, alguns fabricantes de ISRS não recomendam essas drogas, como é o caso, por exemplo, da orientação da Nafazodona (Serzone®). Outros, como é o caso da Paroxetina (Aropax®), já preconizam-na também para Episódios Depressivos maiores ou severos.
Outros, como é o caso do Citalopram (Cipramil®), recomendam a substÂncia para o tratamento das depressões e do abuso do álcool.

Precauções
A fluoxetina tem ação anorexígena com uma discreta redução do peso corporal durante seu uso. Nos pacientes sensíveis pode ocorrer rash cutâneo, urticária, incluindo febre, leucocitose e artralgias, edema. Esses sintomas de hipersensibilidade são extremamente raros.

Antidepressivos Atípicos

São os antidepressivos que não se caracterizam como Tricíclicos, como ISRS e nem como Inibidores da MonoAminaOxidase (IMAOs). Alguns deles aumentam a transmissão noradrenérgica através do antagonismo de receptores a2 (pré-sinápticos) no Sistema Nervoso Central, ao mesmo tempo em que modulam a função central da serotonina por interação com os receptores 5-HT2 e 5-HT3, como é o caso da Mirtazapina. A atividade antagonista nos receptores histaminérgicos H1 da Mirtazapina é responsável por seus efeitos sedativos, embora esteja praticamente desprovida de atividade anticolinérgica.



ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS

Nome Químico

Nome Comercial

FLUVOXAMINA

Luvox

MIANSERINA

Tolvon

MIRTAZAPINA

Remeron

REBOXETINA

Prolift

TIANEPTINA

Stablon

TRAZODONA

Donaren

VENLAFAXINA

Efexor

Outros atípicos são inibidores da recaptação de Serotonina e Norepinefrina, alguns inibindo também, a recaptação de dopamina. É o caso da Venlafaxina, da Mirtazapina. Algumas dessas drogas também costumam reduzir a sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos, inclusive após administração aguda, o que pode sugerir um início de efeito clínico mais rápido.Também estão aqui os inibidores da recaptação da Norepinefrina (Noradrenalina), como é o caso da Riboxetina.

Alguns atípicos, como é o caso da Tianeptina, embora sejam serotoninérgicos, não inibem a recaptação da Serotonina no neurônio pré-sináptico mas, induzem sua recaptação pelos neurônios da córtex, do hipocampo e do sistema límbico.

Amineptina, outro atípico, é uma molécula derivada dos tricíclicos mas seu mecanismo de ação é essencialmente dopaminérgico, enquanto que os outros antidepressivos tricíclicos são essencialmente noradrenérgicos e serotoninérgicos. As melhoras sintomáticas poderão ser observadas a partir do 3º ao 5º dias e sobre o sono REM a partir do 20º dia de tratamento em posologia suficiente.

Antidepressivos IMAOs

Os chamados antidepressivos Inibidores da Monoamina Oxidase (MAO) promovem o aumento da disponibilidade da serotonina através da inibição dessa enzima responsável pela degradação desse neurotransmissor intracelular.

A monoaminoxidase (MAO), é uma enzima envolvida no metabolismo da serotonina e dos neurotransmissores catecolaminérgicos, tais como adrenalina, noradrenalina e dopamina. Os antidepressivos IMAOs são inibidores da MAO e, havendo uma redução na atividade MAO, produz-se um aumento da concentração destes neurotransmissores nos locais de armazenamento, em todo o SNC ou no sistema nervoso simpático.

Acredita-se que a ação antidepressiva dos IMAOs se correlacione também, e principalmente, com alterações nas características dos neuroreceptores, alterações essas no número e na sensibilidade desses receptores, mais até do que com o bloqueio da recaptação sináptica dos neurotransmissores, propriamente dita. Isso explicaria o atraso de 2 a 4 semanas na resposta terapêutica.



ANTIDEPRESSIVOS IMAOs

Nome Químico

Nome Comercial




TRANILCIPROMINA

Parnate, Stelapar




MOCLOBEMIDA

Aurorix




SELEGILINA  

Elepril, Jumexil




Indicações para Antidepressivos

As indicações para o uso dos antidepressivos vêem, progressivamente, sofrendo ampliação, de acordo com o melhor entendimento sobre a participação dos elementos emocionais em outros transtornos médicos, além da própria depressão.

A própria manifestação clínica polimórfica da depressão já recomenda o uso desses medicamentos para os casos onde essa alteração afetiva se manifesta atipicamente.
Indicações Formais

• Estados Depressivos


• Estados Ansiosos (Pânico...)
• Estados Fóbicos
• Estados Obsessivo-Compulsivos
• Anorexia
• Bulimia

Segundas Indicações
• Estados Hipercinéticos
• Somatizações
• Ejaculação Precoce
• Doenças Psicossomáticas
• Enxaqueca
• Dores neurogênicas

Poderíamos fazer uma analogia didática com o uso dos antialérgicos; não importa se a manifestação da alergia se dá através de rinite, bronquite, sinusite, urticária, dermatite, etc. Para todos esses casos, tendo como base da patologia uma reação alérgica, estariam indicados antialérgicos indistintamente.

Hoje nós sabemos que uma série de manifestações emocionais teria uma base depressiva, portanto, objetos do tratamento com antidepressivos; é o caso, por exemplo, da síndrome do Pânico. Nesses casos o próprio paciente pode não se sentir clinicamente deprimido mas o afeto depressivo (inseguro e pessimista) estaria na base da manifestação ansiosa.

Antipsicóticos


Os antipsicóticos ou neurolépticos são medicamentos inibidores das funções psicomotoras, a qual pode encontrar-se aumentada em estados, como por exemplo, de excitação e de agitação. Paralelamente eles atenuam também os distúrbios neuro-psíquicos chamados de psicóticos, tais como os delírios e as alucinações. São substâncias químicas sintéticas, capazes de atuar seletivamente nas células nervosas que regulam os processos psíquicos no ser humano e a conduta em animais.

Os neurolépticos são drogas lipossolúveis e, com isso, têm facilitada sua absorção e penetração no Sistema Nervoso Central. Os antipsicóticos têm sua primeira passagem pelo fígado, portanto, sofrem metabolização hepática.

A grande maioria dos antipsicóticos possui meia vida longa, entre 20 e 40 horas, e esse conhecimento é importante na medida em que permite prescrição em uma única tomada diária. Outra conseqüência desta meia vida longa é o fato de demorar aproximadamente cinco dias para se instalar estado estável da droga no organismo.

Por causa disso, o uso contínuo dos antipsicóticos resulta num acúmulo progressivo no organismo, até que o nível se estabilize depois de alguns dias. O equilíbrio ideal seria atingir uma situação onde a quantidade absorvida seja igual à excretada. Neste momento ocorre chamado de Equilíbrio Plasmático.



Mecanismo de Ação

Apesar dos neurolépticos tradicionais bloquearem receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a ação farmacológica de bloquear os receptores dopaminérgicos. É em relação a estes últimos que os estudos têm demonstrado os efeitos clínicos dos neurolépticos. O bloqueio dos outros receptores, além dos dopaminérgicos, estaria relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos terapêuticos.

Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores dopamínicos (D2).

Os receptores da dopamina mais conhecidos são o D1 e o D2 (ambos pós-sinápticos), além dos receptores localizados no corpo do neurônio dopamínico e no terminal pré-sináptico. A atividade terapêutica dos antipsicóticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D2.

Os antipsicóticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol, são eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinações e delírios) e, em grau muito menor, nos chamados sintomas negativos (apatia, embotamento e desinteresse).

Duas vias, mesolímbicas e mesocorticais, são as envolvidas nos efeitos terapêuticos dos antipsicóticos. As vias mesolímbicas e mesocorticais confundem-se anatomicamente e ambas se originam no segmento ventral do mesencéfalo. A via mesolímbica inerva diversos núcleos subcorticais do Sistema Límbico: amígdala, núcleo acumbens, tubérculo olfatório e o septo lateral. A via mesocortical tem suas terminações sinápticas localizadas no córtex frontal, na parte anterior do giro do cíngulo e no córtex temporal medial.

As primeiras suspeitas de que este era o sítio da atuação terapêutica surgiram pela observação da semelhança sintomatológica entre determinadas patologias dos lobos frontais e temporais com a esquizofrenia, além da notável importância do sistema límbico nas emoções e na memória.

A dopamina liberada próxima aos capilares da circulação porto-hipofisária chega à hipófise anterior e acaba, dentre outros efeitos, por aumentar a liberação secundária de prolactina. Mais um efeito colateral indesejável.

A hipotensão, sedação e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolépticos tradicionais, normalmente acontecem devido à capacidade desses medicamentos bloquearem também os receptores alfa-adrenérgicos.

Efeitos Colaterais

Entre os efeitos colaterais provocados pelos neurolépticos, o mais estudado é o chamado Impregnação Neuroléptica ou Síndrome Extrapiramidal. Essa situação é o resultado da ação do medicamento na via nigro-estriatal, onde parece haver um balanço entre as atividades dopaminérgicas e colinérgicas. Desta forma, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos provocará uma supremacia da atividade colinérgica e, conseqüentemente, uma liberação dos sintomas ditos extra-piramidais. Estes efeitos colaterais, com origem no Sistema Nervoso Central, podem ser divididos em cinco tipos:

1 - Reação Distônica Aguda

Este sintoma extrapiramidal ocorre com freqüência nas primeiras 48 horas de uso de antipsicóticos, portanto, é uma das primeiras manifestações de impregnação pelo neuroléptico.

Clinicamente se observam movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, língua e às vezes um tipo crise oculógira, quando os olhos são forçadamente desviados para cima. A possibilidade dessa Reação Distônica deve estar sempre presente nas hipóteses de diagnóstico em pronto-socorros, para diferenciá-la dos problemas neurológicos circulatórios.

O tratamento desse efeito colateral é feito à base de anticolinérgicos injetáveis intramusculares (Biperideno - Akineton®, por exemplo), e são sempre eficazes em poucos minutos.



2 - Parkinsonismo Medicamentoso

Esse tipo de impregnação geralmente acontece após a primeira semana de uso dos antipsicóticos. Clinicamente há tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular, hipercinesia e fácies inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos ou antiparkinsonianos é igualmente eficaz.

Para prevenir o aparecimento desses desagradáveis efeitos colaterais muitos autores preconizam o uso concomitante ao antipsicótico de antiparkinsonianos (Biperideno - Akineton®) por via oral.

Muitas vezes, pode haver desaparecimento de tais problemas após 3 meses de utilização dos neurolépticos, como se houvesse uma espécie de tolerância ou adaptação ao seu uso. Esse fato favorece uma possível redução progressiva na dose do antiparkinsoniano que comumente associamos ao antipsicótico no início do tratamento.

Alguns autores preferem utilizar os antiparkinsonianos apenas depois de constatada a existência de efeitos extrapiramidais, entretanto, em nossa opinião essa não é a melhor prática. Sabendo antecipadamente da cronicidade do tratamento com neurolépticos e, principalmente, sendo as doses empregadas um pouco mais incisivas, será quase certa a ocorrência desses efeitos colaterais. Já que o paciente deverá utilizar esses neurolépticos por muito tempo, é desejável que tenham um bom relacionamento com eles. Ora, nenhum paciente aceitará de bom grado um medicamento capaz de fazê-lo sentir-se mal, como é o caso dos efeitos extrapiramidais.

3 – Acatisia

A Acatisia ocorre, geralmente, após o terceiro dia de medicação. Clinicamente é caracterizado por inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e sensação interna de tensão. O paciente assume uma postura típica de levantar-se a cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer sentado, não para de mexer suas pernas.

A Acatisia não responde bem aos anticolinérgicos como a Ração Distônica Aguda e o Parkinsonismo Medicamentoso, e o clínico é obrigado a decidir entre a manutenção do tratamento antipsicótico com aquele medicamento e com aquelas doses e o desconforto da sintomatologia da Acatisia.

Com freqüência é necessária a diminuição da dose ou mudança para outro tipo de antipsicótico. Quando isso acontece, normalmente deve-se recorrer aos Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.



4 - Discinesia Tardia

Como o próprio nome diz, a Discinesia Tardia aparece após o uso crônico de antipsicóticos (geralmente após 2 anos). Clinicamente é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro-língua-facial, ocorrendo protusão da língua com movimentos de varredura látero-lateral, acompanhados de movimentos sincrônicos da mandíbula. O tronco, os ombros e os membros também podem apresentar movimentos discinéticos.

A Discinesia Tardia não responde a nenhum tratamento conhecido, embora em alguns casos possa ser suprimida com a readministração do antipsicótico ou, paradoxalmente, aumentando-se a dose anteriormente utilizada. Procedimento questionável do ponto de vista médico.

É importante sublinhar que, embora alguns estudos mostrem uma correlação entre o uso de antipsicóticos e esta síndrome, ainda não existem provas conclusivas da participação direta destes medicamentos na etiologia do quadro discinético. Alguns autores afirmam que a Discinesia Tardia é própria de alguns tipos de esquizofrenia mais deteriorantes.

Tem sido menos freqüente e Discinesia Tardia depois do advento dos Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.

5 - Síndrome Neuroléptica Maligna

Trata-se de uma forma raríssima de toxicidade provocada pelo antipsicótico. É uma reação adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espécie de hipersensibilidade à droga. Clinicamente se observa um grave distúrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios autonômicos. Leva a óbito numa proporção de 20 a 30% dos casos. Os elementos fisiopatológicos desta síndrome são objeto de preocupação de pesquisadores e não há, até o momento, nenhuma conclusão sobre o assunto, nem se pode garantir, com certeza, ser realmente uma conseqüência dos neurolépticos.

Além dos efeitos adversos dos neurolépticos tradicionais sobre o Sistema Nervoso Central, são observados reflexos de sua utilização em nível sistêmico. São seis as principais ocorrências colaterais:

1 - Efeitos Autonômicos

Por serem, os antipsicóticos, drogas que desequilibram o sistema dopamina-acetilcolina, em algumas situações podemos encontrar efeitos colinérgicos, em outros efeitos anticolinérgicos. É o caso da secura da boca e da pele, constipação intestinal, dificuldade de acomodação visual e, mais raramente, retenção urinária.



2 – Cardiovasculares

Alguns neurolépticos podem produzir alterações eletrocardiográficas, como por exemplo, um aumento do intervalo PR, diminuição do segmento ST e achatamento de onda T. Estas alterações são benignas e não costumam ter significado clínico. Das alterações cardiovasculares a mais comum é a hipotensão (postural ou não) a qual, como dissemos, decorre do bloqueio alfa-adrenérgico proporcionado por essas drogas.

Na maioria das vezes a hipotensão desencadeada pela utilização de neurolépticos tradicionais proporciona apenas um certo incômodo ao paciente, entretanto, nos casos com comprometimento vascular prévio, como nas arterioscleroses, poderá precipitar um acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia miocárdica aguda ou traumatismos por quedas.

3 – Endocrinológicos

A ação dos neurolépticos no sistema túbero-infundibular repercute na hipófise anterior produzindo distúrbios hormonais. Embora incomum, esses antipsicóticos tradicionais podem produzir amenorréia (parada das menstruações) e, menos freqüente, galactorréia (secreção de leite) e ginecomastia (aumento da mama).

Todos esses efeitos são decorrentes das alterações na síntese de prolactina, ou seja, da hiperprolactinemia. Há também referências de alterações nos hormônios gonadotróficos e do crescimento, porém, ainda não há consenso conclusivo sobre isso.

4 – Gastrintestinais

Tendo em vista a ação nos mecanismos da acetilcolina, os neurolépticos tradicionais podem ter boa ação antiemética. A constipação intestinal e boca seca também podem ser observadas durante o tratamento, como conseqüência dos efeitos anticolinérgicos.



5 – Oftalmológicos

Embora raras, duas síndromes oftálmicas podem ser descritas com a utilização dos antipsicóticos tradicionais. A primeira pode ocorrer com uso da Clorpromazina em altas doses, e é conseqüência do depósito de pigmentos no cristalino. A segunda, com o uso de altas doses de Tioridazina, causando uma retinopatia pigmentosa.



6 – Dermatológicos

Com uma incidência de 5 a 10% podemos encontrar o aparecimento de um rash cutâneo, foto-sensibilização e aumento da pigmentação nos pacientes em uso de Clorpromazina.



Tipos de Antipsióticos

Os antipsicóticos podem ser divididos em três grupos:


1. Antipsicóticos Sedativos
2. Antipsicóticos Incisivos
3. Antipsicóticos Atípicos e de última geração

1. Antipsicóticos Sedativos

Os antipsicóticos sedativos são aqueles cujo principal efeito é a sedação, ao contrário dos antipsicóticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a remoção dos chamados sintomas produtivos (delírios e alucinações). Os antipsicóticos sedativos têm melhor indicação nos casos de agitação psicomotora, portanto, nem sempre usados exclusivamente na esquizofrenia mas, de preferência, diante dos quadros onde haja agitação, inquietude, ansiedade muito séria, etc.





Principais Antipsicóticos Sedativos no Brasil

Nome químico

Nome comercial

CLORPROMAZINA

Amplictil, Clorpromazina

LEVOMEPROMAZINA

Levozine, Neozine

TIORIDAZINA

Melleril

TRIFLUOPERAZINA

Stelazine

AMISULPRIDA

Sociam

1.a- Indicações

Os antipsicóticos sedativos (neurolépticos) são indicados como:

a) Antipsicótico,
b) Antiemético e
c) Ansiolítico,

Os antipsicóticos sedativos são usados para o tratamento dos distúrbios psicóticos, sendo eficazes na esquizofrenia e na fase maníaca da doença maníaco-depressiva. Também para o tratamento do controle de náuseas e vômitos graves em pacientes selecionados. É terapêutica alternativa aos benzodiazepínicos no tratamento de curto prazo (não mais de 12 semanas) da ansiedade não psicótica. Muitos neuropediatras têm utilizado dos neurolépticos sedativos para o tratamento de problemas graves de comportamento em crianças (hiperexcitabilidade).

Como antipsicótico, ele atua bloqueando os receptores pós-sinápticos dopaminérgicos mesolímbicos no cérebro. A maioria deles (fenotiazinas) também produz um bloqueio alfa-adrenérgico e deprimem a liberação de hormônios hipotalâmicos e hipofisários.

Ainda assim, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos aumenta a liberação de prolactina na hipófise. Como antiemético (para vômito), eles inibem a zona medular disparadora do vômito, e sua ação ansiolítica pode ocorrer por redução indireta dos estímulos sobre o Sistema Reticular do talo encefálico. Além disso, os efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico podem ocasionar sedação.



1.b - Contra- Indicações

Depressão grave do SNC, estados comatosos, doença cardiovascular grave. A relação risco-benefício deve ser avaliada nas seguintes situações: alcoolismo, angina do peito, discrasias sangüíneas, glaucoma, disfunção hepática, mal de Parkinson, úlcera péptica, retenção urinária, síndrome de Reye, distúrbios convulsivos, vômitos (posto que a ação antiemética pode mascarar os vômitos como sinal de superdosagem de outras medicações).



2. Antipsicóticos Incisivos

O grupo farmacológico ao qual pertencem os antipsicóticos incisivos é das butirofenonas e substâncias a elas relacionadas. Sua ação antipsicótica deve-se ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D2 nos neurônios do SNC (sistema límbico e corpo estriado).

Para produzir a ação antipsicótica, os antipsicóticos incisivos produzem um bloqueio seletivo sobre o SNC, bloqueio este que se dá por competitividade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos, no sistema dopaminérgico mesolímbico, e um aumento do intercâmbio de dopaminas no nível cerebral.

Além dos receptores D2, outros são afetados, o que acaba gerando diferentes efeitos adicionais (bloqueio muscarínico, bloqueio alfa1 adrenérgico, bloqueio H1 histaminérgico), os quais podem ser terapêuticos ou adversos.



Principais Antipsicóticos Incisivos no Brasil

Nome químico

Nome comercial

FLUFENAZINA

Anatensol, Flufenan

HALOPERIDOL

Haldol, Haloperidol

PENFLURIDOL

Semap

PIMOZIDA

Orap

PIPOTIAZINA

Piportil, Piportil L4

ZUCLOPENTIXOL

Clopixol

2.a - Indicações
a) Tratamento de distúrbios psicóticos agudos e crônicos, incluindo-se:
b) Esquizofrenia,
c) Fase maníaca do Transtorno Afetivo Bipolar,
d) Psicose Induzida por Substâncias,
e) Transtorno Delirante Persistente,
f) Nas fases piores e mais desadaptadas dos transtornos Esquizóides, Paranóides e Obsessivo-Compulsivos da personalidade.
g) Problemas severos de comportamento em crianças como Hiperatividade grave, Síndrome de Gilles de La Tourette, Autismo infantil
h) Alívio da psicopatologia da demência senil
i) Dor neurogênica crônica.
j) Tratamento coadjuvante do tétano

2.b - Contra-Indicações

Depressão do SNC, grave ou tóxica (induzida por fármacos). Mal de Parkinson. A relação risco-benefício deve ser avaliada em alcoolismo ativo, alergias, epilepsia, disfunção hepática ou renal, hipertireoidismo ou tireotoxicose, glaucoma e retenção urinária.



3. Antipsicóticos Atípicos e de Última Geração

São os antipsicóticos mais recentemente introduzidos no mercado e que não se classificam nem como Fenotiazínicos (sedativos) e nem como Butirofenonas (incisivos). Esses medicamentos têm se mostrado um novo e valioso recurso terapêutico nas psicoses refratárias aos antipsicóticos tradicionais, nos casos de intolerância aos efeitos colaterais extrapiramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicóticos tradicionais podem ser ineficazes.

De forma ampla os Antipsicóticos Atípicos são definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extrapiramidais, ao menos em doses terapêuticas.

Esses antipsicóticos atípicos costumam ser diferentes dos neurolépticos clássicos. A clozapina (Leponex®), tem um mecanismo de ação que pode ser devido ao bloqueio seletivo dos receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no sistema límbico. Esse bloqueio seletivo explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais.

Sua notável e rápida ação antipsicótica e antiesquizofrênica, se associa à um leve efeito sobre os níveis de prolactina. Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência são menores.

A olanzapina (Zyprexa®), por sua vez, possui um amplo perfil farmacológico, já que atua sobre vários tipos de receptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Tem maior capacidade de união aos receptores da serotonina e, além disso, reduz seletivamente a descarga de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na função motora.

Em relação à risperidona (Risperdal®), seu mecanismo de ação é desconhecido, embora se acredite que sua atividade seja devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos receptores serotoninérgicos S2 (antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenérgicos e histaminérgicos H1.


Principais Antipsicóticos Atípico no Brasil

Nome químico

Nome comercial

AMISULPRIDA

Socian

CLOZAPINA

Leponex

OLANZAPINA

Zyprexa

QUETIAPINA

Seroquel

RISPERIDONA

Risperdal, Zargus, Risperidon

ZUCLOPENTIXOL

Clopixol

3.a – Indicações

Esquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delírios, alucinações, pensamento desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferença afetiva, depressão emocional e social, pobreza de linguagem) são predominantes.










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