Citoesqueleto de actina



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CITOESQUELETO DE ACTINA
A Actina é a proteína mais abundante nas células Eucarióticas:

células musculares – representam 10% do peso total das proteínaS

         células NÃO musculares – representam de 1 a 5 %.

Actina é uma proteína de tamanho médio, consiste de 375 resíduos de aminoácidos codificados por uma grande e altamente conservada família de genes.

Eucarióticos Inferiores – Leveduras e Amebas – possuem apenas um simples gene para Actina.

Eucarióticos Superiores – Humanos – possuem seis genes que codificam várias isoformas

Vegetais – possuem até 60 genes.

Resíduos de Actina de Amebas e de Animais são idênticos em 80% das posições.

Nos Vertebrados, as 4 isoformas de a-Actina presentes em várias células musculares e as isoformas b e g-Actina das células NÃO musculares diferem apenas em 4 ou 5 posições.
TIPOS DE ACTINA 

Actina existe como monômeros chamados actina-G e como polímeros filamentosos denominados actina-F, um polímero de subunidades de actina-G.

   Cada molécula de Actina contém Mg+2 complexado com ATP ou ADP:

   Tipos: ATP-G-actina,  ADP-G-actina,   ATP-F-actina  e  ADP-F-actina.

Filamentos de Actina  (actina-F)- Polaridade Funcional e estrutural

Quando corados negativamente para observação ao MET, a actina-F aparece como “duas hélices compactas de moléculas de actina-G, retorcidas entre si”, originando um filamento longo, flexível, cujo diâmetro varia entre 7 a 9 nm.

Devido a esta rotação, o Filamento apresenta alternativamente, áreas mais finas (7 nm diâmetro) e mais espessas (9 nm  diâmetro). 

Devido à orientação dos monômeros de Actina-G, o Filamento de Actina assume uma estrutura Polar, com duas extremidades diferentes:

MENOS – relativamente inerte e de crescimento lento, conhecida como extremidades “cabeça-de-seta ou penetrante”;

MAIS – de crescimento rápido (5 a 10X), sendo conhecida como extremidade “farpada”.

POLIMERIZAÇÃO

A polimerização inicia-se com a formação de pequenos agregados consistindo de 3 monômeros de Actina (nucleation).

O Filamento cresce por adição (reversível) de monômeros em ambas as extremidades, porém, na MAIS, cresce 5 a 10 vezes mais rapidamente do que na MENOS (elongation).

Os monômeros de actina-ATP são hidrolisados imediatamente após a polimerização.

Os monômeros de Actina-ATP polimerizam MAIS rapidamente do que aqueles Actina-ADP, mesmo sabendo-se que o ATP não é requerido para a Polimerização. 

DESPOLIMERIZAÇÃO

A Polimerização é um processo reversível, onde monômeros de Actina associam-se ou dissociam-se, das extremidades do Filamento de Actina;

A velocidade de Dissociação (Despolimerização) das subunidades (Koff) é independente da concentração do monômero;

A velocidade de Associação (Polimerização) das subunidades é proporcional à concentração de monômeros livres, dado pela fórmula C x Kon (C = concentração de monômeros livres);

Um aparente equilíbrio é alcançado na Concentração Crítica de monômeros (Cc),   onde   Koff  = Cc x Kon .


TREADMILLING

A velocidade de crescimento na extremidade MAIS sendo mais rápida do que a MENOS e, da dissociação de actina-ADP ser maior do que a actina-ATP, resulta numa diferença na Concentração crítica de monômeros necessários para a Polimerização em ambas as extremidades.

Esta diferença pode resultar no fenômeno conhecido como “Treadmilling”.

Proteínas de Ligação à Actina         –           QUADRO GERAL

A Actina está envolvida numa gama extraordinariamente ampla de estruturas, desde as expansões rígidas e relativamente permanentes da superfície celular, até as redes tridimensionais dinâmicas na borda anterior de uma célula em migração.

Em cada caso a estrutura fundamental do Filamento de Actina é a mesma: o que varia nos diferentes arranjos são:

         . comprimento do Filamento;

         . estabilidade;

         . número e geometria de suas ligações (entre si e com outros componentes celulares).

Estes diferentes arranjos, dependem de um grande número de proteínas que se ligam à Actina, modulando as propriedades e funções dos microfilamentos .

Muitas destas proteínas pertencem à superfamília das homólogas à calponina (uma proteína  muscular).

As mais curtas (fimbrina e a-actinina) são descritas em feixes de actina dentro das extensões (ou projeções) celulares; são conhecidas como proteínas empacotadoras.

As mais longas (filamina, espectrina e distrofina), são descritas em Redes na região cortical adjacente à membrana plasmática.
CITOESQUELETO DE ACTINA – ORGANIZAÇÃO EM FEIXES E REDES

A observação de elétromicrografias revela a presença de Feixes e Redes de filamentos de Actina no citosol das células.

Projeções de Actina originam-se da superfície celular, nas quais os filamentos estão organizados em Feixes.        

Estes Feixes de filamentos continuam pelo interior da célula, onde eles se reorganizam e formam uma Rede de filamentos.

Estas duas estruturas, Feixes e Redes, são os arranjos mais comuns dos Filamentos de Actina, nas células.

Abaixo, eletromicrografias e esquemas, mostrando a participação de Filamentos de Actina e suas interações com proteínas integrais da membrana, originando grandes complexos em forma de Redes (Citoesqueletos, de eritrócitos, plaquetas e de células, muscular e epitelial), denominadas de córtex

Feixes de Actina suportando projeções em forma de dedos da membrana, as Microvilosidades e os Filopódios, também são observadas em eletromicrografias.

A Polimerização de Actina é regulada por algumas proteínas que se ligam e seqüestram monômeros de Actina-G.

A timosina b4 (PM=5000D) é a principal proteína citosólica que seqüestra até 40% de Actina-ATP-G (mas não Actina-F), impedindo sua polimerização, sendo muito importante, pois mantém uma reserva de monômeros de Actina-ATP-G.

Uma outra proteína, a Profilina (PM=15.000D) também liga-se aos monômeros de Actina-ATP-G, porém, tamponando apenas 20% da actina despolimerizada.

Entretanto, sua principal função é promover o crescimento dos filamentos de actina.

° Auxilia a adição de monômeros no final MAIS do filamento;

º Ligando-se ao GPI da membrana plasmática, o que evita sua ligação com a Actina-G;

º Promove a polimerização de Filamentos de actina atuando como um fator de “troca de nucleotídeos”.

__________________________________________________________

Algumas Proteínas Citosólicas que Controlam a Polimerização de Actina



Proteínas

Peso Molecular

Atividade

Cofilina

15.000

Cortadora, Quepe ( + )

GCAP19

40.000

Quepe ( - )

Severina

40.000

Cortadora, Quepe

Gelsolina

87.000

Cortadora, Quepe ( + )

Vilina

92.000

Cortadora, Quepe, Ligação

CapZ

36.000(a)

Cortadora, Quepe, Ligação

 

32.000(b)

?

Tropomodulina

40.000

Quepe ( - )

(Modificado de: Molecular cell biology / Harvard Lodish et al. 4th ed. 1999 W. H. Freeman Co.)

 

Mecanismo de Atuação das Proteínas Cortadoras e das que formam Quepe



Um grupo de proteínas se liga e controla o crescimento dos Filamentos de Actina, cortando-os e reduzindo a fragmentos curtos.

Após o corte, a proteína “cortadora” permanece ligada na extremidade MAIS de um dos fragmentos resultantes, evitando seu crescimento (Quepe).

A outra extremidade do fragmento, a MENOS, permanece desprotegida ocorrendo um rápido encurtamento, embora muitos filamentos permaneçam ligados.

        

Mecanismos de Regulação

As principais proteínas Cortadoras / Quepe, estudadas são a Gelsolina e a Cofilina. 



Gelsolina e a Cofilina ligam-se ao GPI; assim, ficam impedidas de atuarem sobre os Filamentos de Actina. Com a hidrólise do GPI, ficam liberadas e atuam rapidamente, promovendo um corte nos Filamentos.


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