Avaliação do envolvimento do sistema opioidérgico no efeito antihiperalgésico da terapia por imersão em água quente



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Avaliação do envolvimento do sistema opioidérgico no efeito antihiperalgésico da terapia por imersão em água quente
Daiana Cristina Salm¹, Daniel Fernandes Martins²
INTRODUÇÃO
Atualmente existe implantado pelo ministério da saúde a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no SUS. Esta política atende, sobretudo, à necessidade de se conhecer, apoiar, incorporar e implementar experiências que á vêm sendo desenvolvidas na rede pública de muitos municípios e estados, entre as quais destaca-se o Termalismo-Crenoterapia. (1).

O Termalismo compreende as diferentes maneiras de utilização da água mineral e sua aplicação em tratamentos de saúde. O uso das Águas Minerais para tratamento de saúde é um procedimento dos mais antigos, utilizado desde a época do Império Grego. A partir da década de 90 a Medicina Termal passou a dedicar-se a abordagens coletivas, tanto de prevenção quanto de promoção e recuperação da saúde, inserindo neste contexto o conceito de Turismo Saúde e de Termalismo Social, cujo alvo principal é a busca e a manutenção da saúde (1).

Neste sentido, buscamos a terapia por imersão em água quente que resulta numa elevação superficial da temperatura da pele e em um aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, devido à vasodilatação cutânea (2). Entretanto, o aumento na temperatura parece ocorrer somente nas camadas cutâneas e subcutâneas, enquanto no músculo esquelético, localizado em profundidade maior que 2 cm, a temperatura permanece inalterada. O pressuposto teórico da utilização da imersão em água quente, como método de recuperação, é que o maior débito cardíaco e a menor resistência vascular periférica permitem um maior aporte de fluxo sanguíneo periférico, aumentando a permeabilidade dos vasos sanguíneos e linfáticos.

_____________________________________

¹ Acadêmico de Fisioterapia da Unisul. Bolsista PUIC.

² Professor do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde (PPGCS) e Coordenador do laboratório de Neurociência Experimental (LaNex). E-mail: daniel.martins4@unisul.com


Estas alterações possivelmente favorecem um maior fornecimento de substratos para os tecidos, além de maior remoção de produtos metabólicos (3), o que poderia induzir a analgesia ou favorecer a resolução de um processo inflamatório. Muitas vezes o processo inflamatório está relacionado ao mecanismo da dor. Este processo possui três fases: a aguda, a subaguda e a terceira proliferativa, cada uma delas mediada por mecanismos diferentes. Os sinais clínicos da inflamação são observados de acordo com essas três fases e são conhecidos como dor, rubor, edema e eritema (4).

A primeira fase, a aguda, ocorre a liberação de mediadores como: a histamina, cininas, serotonina, leucotrienos, prostaglandinas, que provocarão uma vasodilatação arteriolar no local da lesão primeiramente. A segunda fase está relacionada à resposta imune e migração celular para o sítio de reação inflamatória, e por ultimo, caso a inflamação aguda não cesse, ou seja, se os eventos característicos da reação inflamatória e o retorno do tecido lesionado não voltem à normalidade ou sua substituição por um novo tecido conjuntivo esta inflamação se torna crônica (5).

Após o agravo da lesão cutânea ou inflamação, há aumento da sensibilidade para dor, conhecido como hiperalgesia. Derivando um aumento da sensibilidade dos nociceptores presentes nos terminais aferentes primários (sensibilização periférica), associados com o aumento da excitabilidade dos neurônios do corno posterior da medula espinal, fenômeno conhecido como sensibilização central (6).

A modulação endógena da dor pode ser definida como as adaptações do corpo a informações nociceptivas momentâneas, bem como a longo prazo. Esta definição se aproxima muito da definição de homeostase proposta por William Cannon em 1900, “como a capacidade de um sistema vivo em regular o seu ambiente interno mantendo uma condição constante estável” (7). A modulação da dor pode ocorrer em todos os níveis do sistema nervoso, tais como periférico, espinal ou supra-espinal e é dependente do contexto da lesão, bem como de fatores endógenos.

Os peptídeos opióides são agonistas endógenos para receptores opióides. Três famílias de peptídeos opióides estão bem caracterizadas nos sistemas nervoso e neuroendócrino. Cada família deriva de uma das três proteínas precursoras: proopiomelanocortina, proencefalina, e prodinorfina. O processamento apropriado produz os respectivos peptídeos opióides: as endorfinas, encefalinas e dinorfinas (8).

A ativação dos receptores opióides causam muitos efeitos secundários no sistema nervoso central (SNC), incluindo sedação, disforia, depressão respiratória e constipação. Assim, há uma tentativa vigorosa de explorar as ações antinociceptivas periféricas dos opióides, como um meio de se evitar efeitos colaterais no SNC. Neste sentido, sabe-se que os neurônios aferentes primários expressam e transportam os receptores opióides para seus terminais centrais e periféricos. Nos terminais centrais, os opióides reduzem a liberação do neurotransmissor das fibras aferentes primárias nociceptivas, bloqueando assim a transmissão sináptica, enquanto que, na periferia a ativação dos receptores opióides hiperpolariza diretamente os neurônios sensoriais e atenua a sensibilização do nervo ou a hiperexcitabilidade induzida por inflamação ou lesão (9).

O uso acentuado de antiinflamatórios principalmente os AINEs - medicamentos antiinflamatórios criados em 1960 para diminuir os efeitos colaterais e a toxicidade no organismo que os medicamentos para dor e inflamação como a Aspirina causavam e, aumentar o efeito antiinflamatório - possuindo uma ação antipirética, analgésica e antiinflamatória são facilmente comercializados por não haver um controle específico nas vendas e seu preço ser de baixo custo. Mesmo havendo efeitos colaterais tais como: problemas gastrintestinais, danos renais ou mesmo hipertensão arterial, são menos agressivos do que os chamados antiinflamatórios não seletivos (10).

Dentro desta possível alternativa que o governo oferece podendo buscar o tratamento de processos inflamatórios com a hidroterapia (imersão) e o termalismo (principalmente em quadro reumatóides). A resolução do Conselho Nacional de Saúde nº 343, de 07 de outubro de 2004, é um instrumento de fortalecimento da definição das ações governamentais que envolvem a revalorização dos mananciais das águas minerais, o seu aspecto terapêutico, a definição de mecanismos de prevenção, fiscalização, controle, além do incentivo à realização de pesquisas na área (1). Assim, apoiado ao grande incentivo que o ministério tem fornecido para a implantação destas terapias no SUS, e ao fato que atualmente há fracas evidências dos efeitos benéficos de tais terapias, pelos trabalhos com pobre qualidade metodológica e ausência de análises estatísticas adequadas.

Este trabalho busca estudar os possíveis efeitos da terapia por imersão em água quente na dor de origem inflamatória e um dos possíveis mecanismos neurofisiológicos envolvidos neste efeito. Para assim, fornecer subsídios científicos para a prescrição mais direcionada desta terapia.
Palavras-chave: Imersão em água. Sistema opioidérgico. Efeito antihiperalgésico.
OBJETIVOS
Dentre os objetivos propostos, seguem o geral e os específicos:
Objetivo geral
Avaliar a influência da terapia por imersão em água quente na dor de origem inflamatória e o possível envolvimento do sistema opióide neste efeito.
Objetivos específicos
Analisar o efeito da terapia de imersão em água quente na hiperalgesia mecânica induzida pelo CFA;

Observar o efeito da terapia de imersão em água quente no edema de pata;

Verificar a participação dos receptores opiodérgicos no efeito antihiperalgésico da terapia de imersão em água quente.
MÉTODOS
Tipo da Pesquisa: A pesquisa caracteriza-se por experimental-explicativa de natureza quantitativa. Os experimentos deste estudo terão a finalidade de observar e interpretar, sob um controle adequado, o comportamento dos camundongos nos testes para verificar a efetividade na terapia por imersão em água quente. Com isto, procura-se quantificar estes dados para identificar se a terapia por imersão em água quente é capaz aliviar a nocicepção em camundongos, aprofundando o conhecimento sobre esta terapia (11).
Animais: Os experimentos serão conduzidos usando camundongos Swiss machos (25 a 35 g), aclimatados a 22±2 oC, no ciclo 12h-claro/12h-escuro (claro a partir das 6:00 h.), com acesso a ração e água ad libitum. Os animais serão homogeneamente distribuídos entre os grupos e aclimatizados no laboratório por pelo menos 1h antes dos testes e serão usados somente uma vez em cada experimento. Os experimentos serão realizados após a aprovação do protocolo pelo Comissão de Ética no Uso de Animais da UNISUL (CEUA-UNISUL), realizados de acordo com o guia de cuidados de animais de laboratório e guia ético para investigações experimentais da dor em animais conscientes (12). O número de animais utilizados e a intensidade dos estímulos nocivos serão o mínimo necessário para demonstrar o possível consistente efeito ao tratamento recebido. No entanto, destacamos que estes experimentos terão grau médio de severidade por induzir dor e estresse nos animais.

O número de animais utilizados e a intensidade dos estímulos nocivos serão o mínimo necessário para demonstrar o consistente efeito ao tratamento recebido. Neste trabalho usaremos n = 8 animais por grup, que descreve uma equação utilizada para a determinação do tamanho de uma amostra sem reposição, sendo que a utilização do desvio padrão obtido na fórmula aponta para n = 8 animais, utilizando um coeficiente de confiança de 95.


Procedimentos para a realização da terapia por imersão em água quente (IAQ) em animais: Os animais serão colocados em uma caixa plástica com capacidade para 35 litros de água, medindo 540 x 390 x 325 mm, dividida com acrílico, em oito compartimentos de 170 x 110 mm cada. A água oriunda da Companhia Catarinense de Águas e Saneamento (CASAN) será mantida aquecida a 25oC ou 35oC. A caixa plástica será enchida com água até um determinado nível no qual cubra os joelhos dos animais. Nos três primeiros dias que antecederão a terapia os animais serão submetidos a 3 min de imersão a temperatura ambiente (25oC) para que haja a ambientação destes neste meio. No quarto dia diferentes grupos de animais serão submetidos a uma sessão de 10 ou 30 minutos de imersão a temperatura de 35oC. O tratamento diário (crônico) será realizado expondo os animais as mesmas condições descritas previamente por 5 dias consecutivos.
Procedimentos para a indução da dor de origem inflamatória experimental: O modelo de hiperalgesia persistente causada pela injeção intraplantar contendo 20 μl de solução do adjuvante completo de Freud (CFA) a 70%, será utilizado para avaliar o possível efeito antihiperalgésico da terapia de imersão.
Procedimentos para a realização das mensurações da nocicepção mecânica: A frequência de resposta frente a um estímulo mecânico será avaliada com um método adaptados, utilizando monofilamentos de von Frey. A freqüência de retirada da pata para 10 aplicações do filamento de von Frey (0,4 g) (VFH, Stoelting, Chicago, USA) serão os valores percentuais utilizados, como indicativo de resposta. No dia anterior a cirurgia os animais serão submetidos ao teste para caracterização da resposta basal. Apenas os animais que apresentarem uma porcentagem de resposta em torno de 20% serão selecionados. O teste será aplicado utilizando uma plataforma de (70 x 40 cm), que consiste em uma tela de arame com malha de 6 mm. Para facilitar a aplicação do filamento na superfície ventral da pata posterior, os animais serão colocados individualmente em uma câmara de observação feita em acrílico (9 x 7 x 11 cm), sem fundo e coberta com tampa, posicionada sobre a plataforma (14). O filamento será aplicado na pata posterior direita (injetada com CFA), atendendo alguns critérios como: aplicação feita perpendicularmente à superfície plantar, com pressão suficiente para proporcionar a curvatura do filamento, obtendo-se assim pressão total; os animais serão avaliados quando as quatro patas estiverem acomodadas sobre a tela; a resposta de retirada será considerada quando o animal remover totalmente a pata da tela de apoio. As avaliações serão realizadas diariamente do 1º ao 5º dia sendo que no primeiro dia após a indução da dor inflamatória será realizado um time course (avaliação do efeito ao longo do tempo após imersão) para a verificação do melhor tempo de terapia. Este teste será realizado em animais submetidos a injeção de intraplantar de CFA ou salina, conforme descrito anteriormente.
Procedimentos para a realização da mensuração do edema de pata: Para verificar o edema da pata, será utilizado um micrometro digital da marca (INSIGHT). O edema será determinado pela diferença da espessura da pata normal e a pata injetada com CFA. O edema será avaliado em 2 tempos diferentes: pré e pós injeção de CFA na pata. As medidas serão obtidas de cada grupo e serão expressas pela diferença do valor obtido entre a pata direita e a esquerda.
Procedimentos para a avaliação do envolvimento dos receptores opioidérgicos na antinocicepção induzida pela imersão: Para avaliar a participação dos receptores opióides na antinocicepção induzida pela imersão em água quente, camundongos imersos a temperatura de água a 35ºC ou a temperatura ambiente (25ºC aproximadamente) serão pré-tratados intraplantarmente com naloxona, um antagonista não seletivo para receptores opioidérgicos ou salina. Após 20 minutos os animais serão submetidos a imersão a 35ºC ou a temperatura ambiente (25ºC) sendo posteriormente submetidos a avaliação da nocicepção mecânica, no melhor tempo estabelecido pela avaliação anterior.
Análise estatística: Os resultados serão apresentados como média ± erro padrão da média (E.P.M.). Para análise dos dados será utilizada a Análise de Variância ANOVA de duas vias, seguido pelo teste de Bonferroni, para múltiplas comparações. Em todas as análises, os valores de p menores que 0,05 serão considerados estatisticamente significantivos. Para o cálculo estatístico, será utilizado o software GraphPad Prism 5.0.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os dados do presente estudo demonstram pela primeira vez na literatura que a terapia de IAQ aplicada na pata posterior reduz a dor inflamatória persistente. Além disso, mostra que a ativação de receptores opióides é necessária, pelo menos em parte, para este efeito.

O presente estudo suporta evidência da utilização da terapia de IAQ no tratamento da dor inflamatória persistente, assim como contribui para o conhecimento geral sobre os mecanismos subjacentes a este efeito, uma vez que demonstra que a terapia de IAQ apresentou um efeito analgésico de tempo dependente no modelo de dor inflamatória persistente em camundongos, e que não influenciou no edema. É importante salientar que o efeito analgésico de tempo dependente da terapia de IAQ observado, está de acordo com o ponto de vista clínico, o qual é também observado um efeito analgésico entre 10 e 30 minutos após a imersão. Esta observação é de extrema importância, pois a eficácia do tratamento pode ser altamente influenciada por uma escolha adequada do tempo e temperatura para a terapia, como foi demonstrado neste estudo.



CONCLUSÕES
Diante do que foi apresentado é possível verificar que há a participação do sistema opioidérgico na analgesia induzida pela imersão em água quente, como conseqüência a minimização da dor, tida pela freqüência de retirada diminuída.

REFERÊNCIAS
1 Brasil. Portaria nº. 971, de 3 de mai de 2006. Aprova a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde. Diário Oficial da União mai 2006.
2 Bonde-Petersenf F, Schultz-Pedersen L, Dragsted N. Peripheral and central blood flow in man during cold, thermoneutral, and hot water immersion. Aviation, Space and Environmental Med 1992; 63 (5): 346-350.
3 Wilcock, IM, Cronin JB, Hing WA. Physiological response to water immersion: a method for sport recovery? Sports Medicine 2006; 36 (9): 747-765.
4 Cotran R, Kumar Z, Robbins SL. Patologia Clínica. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
5 Aderem A, Smith KD. A systems approach to dissecting immunity and inflammation. Seminars in Immun 2004; 15: 55-67.
6 Purves D. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
7 Cannon, WB. Organization for physiological homeostasis. Physiological Reviews 1929; 9: 399-431.
8 Akil H, et al. Endogenous opioids: overview and current issues. Drug Alcohol Dependence 1998; 51(1,2): 127-140.
9 Hurley RW, Hammond DL. The analgesic effectsof supraspinal mu and delta opioid receptor agonists are potentiated during persistent inflammation. The Journal of Neuroscience 2000; 20 (3): 1249-1259.
10 Brater DC, et al. Renal effects of cox-2-selective inhibitors. American J of  Nephro 2001; 21 (1): 1-15.
11 Prestes, ML. A pesquisa e a construção do conhecimento científico: do planejamento aos textos, da escola à academia. 2. ed. São Paulo: Rêspel, 2003.
12 Zimmernann M. Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animals. Pain 1983; 16 (2): 109-110.
13 Daniel WW. Biostatistics: a foundation for analysis in the health sciences. 9. ed. New York: John Wiley & Sons; 2008.
14 Pitcher GM, Henry JL. Nociceptive response to innocuous mechanical stimulation is mediated via myelinated afferents and NK-1 receptor activation in a rat model of neuropathic pain. Experimental Neurology 2004; 186 (2): 173-197.

FOMENTO
O trabalho teve a concessão de Bolsa pelo Programa UNISUL de iniciacao Cientifica (PUIC).

O trabalho teve o apoio técnico do Laboratorio de Neurociência Experimental – LaNEx, da UNISUL.
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